Dicerna Pharmaceuticals是一家研究性核糖核酸干扰（RNAi）疗法的领先开发商，该公司前不久公布了其belcesiran的1期双盲、安慰剂对照、随机试验结果，belcesiran是一种正在开发中的研究性GalXC™ RNAi疗法，用于治疗α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏相关肝病（of alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency-associated liver disease，AATLD）。这些数据是2021年7月公布的中期结果上的扩展，证明了在健康志愿者中单次递增的belcesiran的安全性和耐受性（直至最后的12 mg/kg剂量队列），并进一步为belcesiran的2期研究ESTRELLA确定给药方案。此外，数据显示，在6 mg/kg剂量水平下，血清AAT显著、剂量依赖性降低，最大个体降低率为91%。

“在AATLD患者中，错误折叠的AAT聚集在肝脏中，导致肝损伤，可发展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。肝移植是目前这种罕见疾病进展为肝衰竭患者的唯一选择，迫切需要一种安全有效的治疗方法，可以减少肝脏中有毒蛋白质的产生和聚集。。”Dicerna的执行副总裁兼首席医疗官Shreeram Aradhye博士说，“Belcesiran旨在减少异常AAT的产生。我们对Belcesiran的首次临床试验结果感到高兴，该试验实现了我们的目标，即证明安全性，并为我们正在进行的Belcesiran ESTRELLA 2期研究确定了给药方案。”

“首次人体试验的结果显示，Belcesiran给药后，血清AAT明显降低，”奥克兰市医院和奥克兰大学、1期试验研究者Edward Gane说，“该试验的结果支持进一步评估belcesiran作为AATLD潜在治疗方法的可行性。”

1期试验旨在评估30名成年健康志愿者单次皮下注射0.1、1.0、3.0、6.0或12.0 mg/kg belcesiran与安慰剂相比的安全性、耐受性、药代动力学和药效学（n=6，每个队列2:1随机分组）。采用经验证的标准护理定量浊法测定血清AAT水平。重复测量肺活量和肺部一氧化碳扩散能力（DLCO），以监测肺功能。所有受试者均完成了治疗（至第57天）。所有接受belcesiran且符合特定标准的参与者在第57天后进入有条件的随访。

| 结果

单次服用belcesiran后，观察到血清AAT显著、剂量依赖性降低，最高可达6 mg/kg，其中6 mg/kg和12 mg/kg队列的AAT降低程度相似。治疗结束时，剂量大于0.1 mg/kg的患者的平均血清AAT比基线水平降低48%（1.0 mg/kg）、67%（3.0 mg/kg）、77%（6.0 mg/kg）和78%（12.0 mg/kg），最大降低发生在给药后约8周。

两名参与者的血清AAT最大降低约90%；两名参与者均接受了6 mg/kg的belcesiran。

未报告严重或严重治疗紧急不良事件（TEAE）。大多数TEAE为轻度（39例）或中度（两名参与者中有3例；普通感冒、胃肠炎和葡萄球菌毛囊炎），并确定与belcesiran治疗无关。未观察到TEAE频率或严重程度的剂量依赖性增加，或安全实验室、心电图、体检或生命体征异常。

肺功能正常。肺活量测量没有剂量依赖性变化，预测的DLCO重复测量百分比保持在正常范围内。

对于任何剂量的belcesiran，实验室安全性试验（包括肝功能试验）均未出现临床显著变化。

| 关于α-1抗胰蛋白酶缺乏症和α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病（AATLD）

α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症是一种罕见遗传病，由SERPINA1基因突变引起，导致肝和肺疾病。AAT蛋白在肝细胞中产生并在血液中循环；AAT通过中和中性粒细胞弹性蛋白酶（一种抗感染的酶）来保护肺部和身体的其他部位，但如果AAT不能充分调节，也会损害健康组织。大多数严重AAT缺乏症患者的Z等位基因（PiZZ基因型）为纯合体。在肝脏中，突变的Z-AAT蛋白的错误折叠导致该蛋白在肝细胞中聚集，导致肝损伤，包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌。据估计，10%或更多的成人AAT缺乏症会发展成有临床意义上的肝病。AAT缺乏症患者也可能发展成肺病，包括肺气肿。

原文链接：

https://investors.dicerna.com/news-releases/news-release-details/dicerna-presents-data-phase-1-trial-belcesiran-american

翻译：黄娟