Vertex Pharmaceuticals 公司前不久宣布，在对APOL1介导的局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）患者进行的2期概念验证（POC）研究中，与基线检查相比，VX-147在标准护理的基础上实现了统计显著性差异，第13周的尿蛋白与肌酐比率（UPCR）显著且具有临床意义的平均降低47.6%。VX-147耐受性良好。这些结果为口服小分子载脂蛋白1抑制剂能够减少载脂蛋白1介导的肾病患者的蛋白尿提供了首个个临床证据和POC。基于这些结果，Vertex计划在2022年第一季度将VX-147推进到APOL1介导的肾脏疾病（包括FSGS）的关键性开发中。

共有16名患者被纳入研究。根据预先规定的统计分析计划，三名不遵守治疗要求的患者未纳入主要疗效分析。在13名可评估的患者中，在标准护理的基础上使用VX-147治疗，在治疗13周后，与基线检查相比，蛋白尿为-47.6%（95%CI:-60.0%，-31.3%），具有快速、统计学意义和临床意义的变化。早期观察到蛋白尿减少，并在整个13周治疗期间持续。无论是基线蛋白尿还是背景治疗，结果都是一致的。

没有患者因不良事件（AE）而中断治疗，也没有被认为与研究药物有关的严重不良事件。所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。最常见的不良事件（发生率>15%）是头痛、背痛和恶心。

全球药物开发和医疗事务执行副总裁以及Vertex的首席医疗官Carmen Bozic博士说：“VX-147是首个针对APOL1介导的肾脏疾病根本原因的研究性治疗。这些结果表明，抑制APOL1蛋白可以显著降低具有两种APOL1基因变体（FSGS和显著蛋白尿）患者的蛋白尿。我们正在加紧工作，推动这一分子进入关键开发阶段，目标是为美国和欧洲10多万名患有APOL1介导的肾脏疾病的患者提供一流的治疗。”

斯坦福大学医学院医学教授Glenn Chertow说：“这些结果非常有前景。几十年来，我一直在护理那些患有快速起病并迅速发展为肾衰竭的患者，我们现在知道这可能是由APOL1基因变体引起的。这种方法具有巨大的潜力，因为它针对的是这些患者肾脏疾病的潜在基因驱动因素。这些数据表明VX-147作为针对异常高风险进展为肾衰竭患者群体的靶向治疗的潜力。”

基于这些数据，Vertex计划在2022年第1季度将VX-147推进到关键开发阶段，作为100000多名蛋白尿性肾病患者的潜在一流疗法，这些患者由APOL1基因的变体（包括但不限于FSGS）介导。Vertex还将继续在临床上研究其他小分子APOL1抑制剂。

| 关于VX-147的2期研究

2期开放标签单臂研究评估了VX-147在APOL1介导的FSGS患者中的疗效、安全性和药代动力学。活检证实FSGS、两种APOL1基因变体、UPCR中定义的蛋白尿至少为0.7 g/g、估计肾小球滤过率（eGFR）至少为27 mL/min/1.73 m2的患者有资格参与本研究。患者接受稳定的标准护理方案，包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、免疫抑制剂和/或低剂量皮质类固醇。患者接受VX-147治疗共13周。主要终点是第13周UPCR的基线变化百分比。次要终点是安全性和药代动力学。此外，最后一剂治疗后有28天的安全随访期，最后一剂治疗后有12周的可选非治疗随访期。这项研究正在这些随访期内。

| 关于APOL1介导的肾脏疾病

APOL1介导的肾脏疾病是由APOL1基因变体引起的一种慢性肾脏疾病。在美国和欧洲，超过100000人患有两种APOL1基因变体和蛋白尿性肾病。遗传了APOL1基因两种风险变体的人的病程比没有APOL1基因变体的人更具侵略性。遗传性APOL1基因变体通过毒性功能增益导致肾脏疾病，导致足细胞损伤。这种损伤破坏了过滤功能，导致蛋白尿和迅速进展的肾脏疾病。进行性肾病最终会导致透析、肾移植或死亡。

原文标题：

Vertex Announces Positive Results From Phase 2 Study of VX-147 in APOL1-Mediated Focal Segmental Glomerulosclerosis

译：黄娟