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黏多糖贮积症基因疗法研究新进展
发布时间:2022/03/29

REGENXBIO前不久公布了正在进行的1/2期试验中五名患者和单一患者研究性新药(IND)中一名患者的积极中期数据,RGX-111用于治疗严重黏多糖贮积症I型(Mucopolysaccharidosis Type I ,MPS I)。


“这些首次公布的1/2期试验的数据表明我们潜在一次性基因疗法RGX-111可直接递送到中枢神经系统(CNS)来治疗严重MPS I。我们很高兴地看到,RGX-111具有良好的耐受性,新的证据也表明了CNS生物标记物活性和神经发育功能,这说明一次性RGX-111后CNS中的生物活性。另外,我们还看到了CNS以外的生物标记物活性的新证据。”REGENXBIO首席医疗官Steve Pakola博士说,“我们计划在1/2期试验中招募更多患者,并期待提供更多更新。"


“MPS I是一种罕见遗传性疾病,由编码人类a-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)的基因突变引起。IDUA是细胞分解长链糖分子(称为黏多糖)所需的一种酶。目前MPS I的治疗方案非常有限,发病率和死亡率都很高,” 加州大学欧文分校CHOC儿童医院/儿科代谢紊乱科多学科溶酶体项目的坎贝尔基金会主任Ray Wang说,“最初的数据表明,RGX-111给药后,中枢神经系统和系统生物标志物活性呈阳性。”


RGX-111是一种研究性一次性基因疗法,旨在使用AAV9载体递送编码IDUA酶的基因。RGX-111直接注入中枢神经系统。该试验的主要终点是评估RGX-111的安全性。次要和探索性终点包括脑脊液(CSF)、血清和尿液中a-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)酶活性的生物标志物、神经发育评估和护理者报告的结果。患者在两个剂量组中接受治疗:1.0x10^10基因拷贝/克(GC/g)脑质量(n=2)和5.0x10^10基因组/克(GC/g)脑质量(n=3)。在RGX-111的单一患者IND中,一名严重MPS I患者给药1x10^10 GC/g的脑质量剂量。


REGENXBIO计划在MPS I治疗医师和独立数据监测委员会的支持下,扩大1/2期试验队列2的患者招募,增加最多六名患者。


 数据汇总和安全更新 


截至2021年12月20日,据报道RGX-111在五例参加1/2期临床试验的患者中耐受性良好,没有药物相关的严重不良事件(SAEs)。给药后随访时间为3周至56周不等。队列1中的一名患者按照研究方案完成了48周的免疫抑制方案。两名患者在入组时没有接受酶替代疗法(ERT),到现在仍未接受过ERT。


RGX-111在单一患者IND中的耐受性良好,截止2021年12月20日,没有药物相关的SAEs。给药后随访时间为87周。根据研究方案,该患者已完成48周的免疫抑制方案,并继续每周接受ERT。


 脑脊液生物标志物数据 


来自1/2期试验患者和单一患者IND的数据表明,一次性给药RGX-111后,中枢神经系统中的IDUA生物标记物活性呈阳性。硫酸乙酰肝素(HS)是一种糖胺聚糖(GAG),是IDUA酶活性的关键生物标志物。在1/2期试验中,接受RGX-111的所有四名患者中,通过最后一个可用时间点,观察到脑脊液中HS较基线水平降低。四名患者中的三名患者接受RGX-111后,检测到脑脊液中可测量的IDUA酶活性,所有患者在基线检查时均未检测到IDUA活性水平。


在单一患者IND中接受RGX-111的患者在给药后59周(最后一个可用时间点)的脑脊液中HS显示出比基线水平降低。在接受RGX-111后,检测到脑脊液中的IDUA酶活性,该酶在基线检查时无法检测到。


 神经发育数据 


1/2期试验和单一患者IND中的患者表现出令人鼓励的持续神经发育,这是通过年龄测量的,并使用适合发育的有效工具进行神经发育测试,包括0-42个月的贝利婴儿发育量表(BSID-III),韦克斯勒智力量表(WASI-II)用于年龄和发育年龄大于6岁的儿童,以及Vineland适应性行为量表(VABS-III)。


1/2期试验中的三名患者在接受RGX-111后进行了至少一次基线后的神经发育评估。两名6岁以下患者的早期评估显示,在BSID-III认知、表达性语言和精细运动子测验的最后评估中,在标准平均值的两个标准偏差范围内,持续技能增加。队列1中的一名患者在13岁时进入试验,在RGX-111给药后一年,通过WASI-II和VABS-III九个量表中的六个量表测量,显示出神经发育改善。


单一患者IND中的患者在接受RGX-111 后20个月的最后一次评估中,在BSID-III认知、表达性语言和精细运动子测验的标准平均值的两个标准偏差范围内,表现出持续的技能增加,以及比可用的自然病史数据更高的年龄等效分数。


系统生物标志物数据


在1/2期试验和单一患者IND的两个队列中均观察到系统性生物标记物活性的证据。血浆中I0S6基线水平升高的患者(MPS I患者中IDUA酶活性的关键生物标记物)在接受RGX-111后表现出I0S6水平降低。此外,无论是否接受ERT治疗,接受RGX-111的患者在最后一个可用时间点的尿液总GAG水平保持较低。


| 关于RGX-111


RGX-111使用AAV9载体将a-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)基因递送到中枢神经系统(CNS)。在中枢神经系统(CNS)的细胞内递送IDUA基因可以提供血脑屏障之外分泌IDUA的永久来源,从而允许整个CNS细胞进行长期交叉校正。通过向大脑提供IDUA,RGX-111可有助于防止MPS I患者出现认知缺陷的进展。RGX-111已获得FDA的孤儿药、儿科罕见病和快速通道资格认证。


| 关于黏多糖贮积症I型(MPS I)


MPS I是一种罕见常染色体隐性遗传病,由溶酶体酶a-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)缺陷引起,导致包括硫酸乙酰肝素(HS)在内的糖胺聚糖(GAG)在组织中累积,最终导致细胞、组织和器官功能障碍,包括中枢神经系统(CNS)。这可能包括脑内液体过度积聚、脊髓压迫和认知障碍。据估计,每10万例新生儿中就有1例患MPS I。目前针对MPS I的疾病修饰疗法包括造血干细胞移植(HSCT)和通过静脉注射重组形式的人类IDUA酶替代疗法。然而,静脉酶疗法不能治疗MPS I的CNS表现,HSCT可能与临床显著的发病率和死亡率有关。MPS I患者IDUA酶活性的关键生物标志物包括其底物硫酸乙酰肝素(HS),已证明其与该疾病的神经认知表现相关。


原文标题:

REGENXBIO PRESENTS POSITIVE INITIAL DATA FROM PHASE I/II TRIAL OF RGX-111 FOR THE TREATMENT OF SEVERE MPS I AT 18TH ANNUAL WORLDSYMPOSIUM™ 2022

译:黄娟