Intellia Therapeutics和Regeneron Pharmaceuticals前不久公布了其正在进行的体内基因编辑候选药物NTLA-2001的一期临床研究阳性中期数据，NTLA-2001是治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性的单剂量治疗方法。此次公布的中期数据包括四个单剂量递增队列中治疗的15名遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）患者。通过静脉输注单剂量给予0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.7 mg/kg和1.0 mg/kg的NTLA-2001，并测量每位患者血清甲状腺素（TTR）蛋白基线值的变化。NTLA-2001治疗导致血清TTR的剂量依赖性降低，并在第28天达到最大降低，0.1 mg/kg、0.3 mg/kg和0.7 mg/kg剂量组的三名患者平均降低分别为52%、87%和86%，1.0 mg/kg剂量组的六名患者平均降低为93%。
在整个观察期内，患者的平均血清TTR降低持续时间为2至12个月。此外，在所有接受0.3 mg/kg或以上剂量治疗的患者中，观察到的血清TTR降低是一致的。在1.0 mg/kg剂量水平下，到第28天，所有6名患者的降低均超过80%，其中4名患者的降低超过90%。此外，在第28天观察到的血清TTR降低持续到六名患者中每名患者最后一次测量的时间点，范围从两个月到六个月。
“此次更新数据巩固了Intellia在开启医学新纪元方面的进展。这些数据表明，基于CRISPR的一次性全身研究性疗法具有大幅降低致病蛋白质水平的潜力。来自正在进行的NTLA-2001首次人体研究的数据显示，血清TTR蛋白快速持久的降低。在研究的最高剂量水平1.0 mg/kg中，多发性神经病患者在第28天的血清TTR平均降低93%。”Intellia总裁兼首席执行官John Leonard说，“我们相信，这种持久的降低显示出阻止甚至逆转ATTR淀粉样变患者疾病进展的前景。NTLA-2001概念验证进一步肯定了我们的CRISPR技术平台，也支持我们针对各种疾病基因编辑方法的持续发展。基于迄今为止产生的安全性和活性数据，我们相信已提高更广泛管线的成功概率。Intellia的第二个体内临床候选药物NTLA-2002将于2022年用于治疗遗传性血管性水肿。”
NTLA-2001是首个基于CRISPR/Cas9的候选疗法，系统性地对人类基因进行精确编辑。其目的是使肝细胞中的TTR基因失活，以减少错误折叠的TTR蛋白的产生。错误折叠的TTR蛋白积聚在全身的组织中，导致ATTR淀粉样变衰弱和通常致命的并发症。
在所有四种剂量水平下，NTLA-2001总体耐受性良好。大多数不良事件的严重程度较轻，73%（n=11）的患者报告的最高不良事件严重程度为1级。最常见的不良事件包括头痛、输液相关反应、背痛、皮疹和恶心。没有观察到具有临床意义的肝脏发现。在1.0 mg/kg剂量组中，有胃轻瘫病史的患者出现单一相关的严重不良事件呕吐（3级）。根据研究方案，随后将1.0 mg/kg剂量组从三名患者扩大到六名患者，以进一步确定该剂量水平下的安全性。在1.0 mg/kg剂量组中，没有其他患者报告2级或更高级别的相关不良事件。
Intellia作为该项目的开发和商业化负责人进行了1期研究，正在评估NTLA-2001对ATTRv-PN和ATTR淀粉样变性伴心肌病（ATTR-CM）患者的疗效。1期研究的第二部分将是一个单剂量ATTRv-PN扩展队列研究，预计将于2022年第一季度开始。第2部分选择了80 mg的固定剂量进行评估，该剂量预计与1.0 mg/kg剂量的暴露量相似，有待监管反馈。从基于体重的给药过渡到固定给药是基于多发性神经病组第1部分中观察到的NTLA-2001的安全性、耐受性、药代动力学和活性特征。患者还继续以0.7 mg/kg剂量水平在心肌病组的第1部分中服用NTLA-2001，并计划将剂量升级至1.0 mg/kg。
Intellia预计将于2022年完成ATTR-PN和ATTR-CM受试者的1期研究招募。Intellia和Regeneron计划对这两种类型的ATTR淀粉样变进行关键性研究，最初的重点是该疾病的心肌病表现。
“在这项1期研究中，NTLA-2001作为一种单剂量治疗伴有多发性神经病的ATTR淀粉样变性患者，总体上耐受性良好，可使血清TTR持久降低。这些观察结果与动物数据一致，表明潜在的终身血清TTR抑制，” 新西兰奥克兰大学医学教授、首席肝病学家、新西兰市医院肝移植组副主任医师和研究者Ed Gane博士说，“更重要的是，这些早期结果表明，NTLA-2001有可能为世界各地的患者带来深远的益处。”
| 关于NTLA-2001
基于诺贝尔奖CRISPR/Cas9技术，NTLA-2001有望成为ATTR淀粉样变性的首个单剂量疗法。NTLA-2001是首个通过全身或静脉给药来编辑人体内基因的CRISPR疗法。Intellia专有的非病毒平台脂质纳米颗粒，将两部分基因编辑系统递送到肝脏：引导特定于致病基因的RNA和编码Cas9酶的信使RNA，后者执行精确编辑。可靠的临床前数据显示，靶基因在体内失活后，转甲状腺素（TTR）会持久的降低，支持NTLA-2001作为单次给药治疗的潜力。全球1期试验是一项开放标签、多中心、两部分的NTLA-2001研究，研究对象为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（ATTR-PN）或转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病（ATTR-CM）。
| 关于转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变
转甲状腺素蛋白淀粉样变性，或ATTR淀粉样变性，是一种罕见进行性的致命疾病。在老年人中，遗传性淀粉样变性基因（TTR）突变会导致甲状腺功能异常。这些受损蛋白质在体内形成淀粉样蛋白，导致心脏、神经和消化系统等多个组织出现严重并发症。ATTRv淀粉样变性主要表现为多发性神经病（ATTRv PN），可导致神经损伤，或心肌病（ATTRv-CM），可导致心力衰竭。一些没有基因突变的个体产生非突变或野生型TTR蛋白，随着时间的推移，这些蛋白变得不稳定，错误折叠并聚集在致病淀粉样沉积物中。这种疾病称为野生型ATTR（ATTRwt）淀粉样变，主要影响心脏。据估计，全世界有5万人患有ATTRv淀粉样变性，20万至50万人患有ATRTWT淀粉样变性。
原文标题：
Intellia and Regeneron Announce Updated Phase 1 Data Demonstrating a Single Dose of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis, Resulted in Rapid, Deep and Sustained Reduction in Disease-Causing Protein
译：黄娟
