Taysha Gene Theraphies是一家以患者为中心处于关键阶段的基因治疗公司，专注于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗罕见但患者群体较多的中枢神经系统（CNS）单基因疾病，该公司前不久公布了TSHA-101治疗Sandhoff病和Tay Sachs病患者的初始血清β-己糖胺酶A（Hex A）酶活性阳性数据，这两种疾病代表两种形式的GM2神经节苷脂贮积症（GM2 gangliosidosis）。此次数据支持有史以来首个双顺反子载体方法在人类中以内源性比例传递HEXA和HEXB基因。

“TSHA-101是临床开发中的首个双顺反子载体，代表了基因治疗领域的重要突破，”Taysha总裁、创始人兼首席执行官RA Session II指出，“TSHA-101证实了HEXA和HEXB基因在内源性比例中的表达，可使GM2神经节苷脂贮积症酶活性恢复和正常化。我们将继续更进该项目，并在2022年底提供更多临床数据。”

根据自然病史数据，无症状的GM2神经节苷脂贮积症患者的Hex A酶水平至少为正常活性的5%。使用TSHA-101治疗后，患者对Hex A酶活性的主要发现包括：

患者1（Sandhoff病）

· 在第1个月和第3个月，Hex A酶活性分别达到正常值的190%和288%

· 分别比自然病史在第1个月和第3个月确定的5%的假定无症状水平高38倍和58倍

患者2（Tay-Sachs病）

· 在第1个月时，Hex A酶活性达到正常值的25%

· 比自然病史确定的正常值5%的假定无症状水平高5倍

· 仅适用于第1个月的分析

Taysha首席医疗官兼研发主管Suyash Prasad补充道： “GM2神经节苷脂贮积症是一种进行性、限制生命的疾病，没有治疗选择。患者Hex A酶活性水平的正常化比自然病史确定的5%的假定无症状水平高58倍，这支持TSHA-101单次鞘内给药后能对Sandhof和Tay Sachs病患者的生活产生有意义的影响。我们将在正在进行的1/2期试验中提交一份方案修正案，以扩大患者招募范围，并在今年晚些时候提供更多数据。”

初步数据表明，TSHA-101耐受性良好，没有明显的药物相关事件。

患者1（Sandhoff）在第3个月时表现出临床改善的迹象，并被认为是稳定，可回家。未接种疫苗的患者1（Sandhoff）在到家后，接触到一名有上呼吸道感染的家庭成员，随后肺炎住院，并在医院感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。2022年1月14日，患者死于肺炎和胸腔积液，并伴有医院获得性MRSA感染。主要研究人员已做出初步评估，死亡与研究药物无关。预计独立数据安全监测委员会（DSMB）将在近期做出最终决定。

TSHA-101是一种研究性基因疗法，可同时传递包含β-己糖胺酶A酶的HEXA和HEXB基因。这两个基因由AAV9衣壳内的单个启动子驱动，确保Hex A的两个亚单位在每个细胞内以内源性比例产生，这对于确保酶的高效产生非常重要。TSHA-101是目前临床开发的第一个也是唯一一个用于治疗GM2神经节苷脂贮积症的双顺反子载体，已被FDA授予孤儿药和儿科罕见病资格认定，并被欧盟委员会授予孤儿药资格认定。TSHA-101经鞘内给药，目前正在由皇后大学赞助的一项单臂开放标签1/2期临床试验中进行评估，该试验用于治疗患有GM2神经节苷脂贮积症的婴儿。预计2022年底将公布更多的临床安全性和疗效数据。

GM2神经节苷脂贮积症是一种罕见破坏性单基因溶酶体贮积症，属于神经退行性遗传病家族，包括Tay-Sachs病和Sandhoff病。这种疾病是由编码β-己糖胺酶A（Hex A）酶的两个亚基的HEXA或HEXB基因缺陷引起的。这些基因缺陷导致中枢神经系统的进行性功能障碍。残留的Hex A酶活性决定了疾病的严重程度。婴儿型疾病通常在六个月前出现症状，残留Hex A酶活性低于0.1%。青少年发病年龄在1.5岁至5岁之间，残余Hex A酶活性约为0.5%。成年早期发病的Hex A酶活性在2%到4%之间。目前尚无获批的治疗方法，目前的治疗仅限于支持性治疗。

原文标题：

TAYSHA GENE THERAPIES ANNOUNCES POSITIVE INITIAL BIOMARKER DATA FOR TSHA-101, THE FIRST BICISTRONIC GENE THERAPY IN CLINICAL DEVELOPMENT, DEMONSTRATING NORMALIZATION OF Β-HEXOSAMINIDASE A ENZYME ACTIVITY IN PATIENTS WITH GM2 GANGLIOSIDOSIS

译：黄娟