由Scholar Rock公司开发的Apitegromab 是一种实验室合成的单克隆抗体，旨在通过阻断肌肉生长抑制素的激活来提高脊髓肌萎缩 SMA 患者的肌肉质量和力量。

在最近公布的试验结果中， TOPAZ 2 期试验一年后，实验性肌肉导向疗法 apitegromab 治疗改善了许多患有 2 型和 3 型脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的儿童和年轻人的运动功能。

试验结果是在 2022 年美国神经病学会年会上的海报“Apitegromab 治疗脊髓性肌肉萎缩症 (SMA)：TOPAZ 试验中的多个疗效终点分析”中公布。

治疗原理

肌肉生长抑制素（也称为生长分化因子8，缩写为GDF-8）是肌细胞因子，一种由肌细胞产生和释放的蛋白质，主要存在于骨骼肌或用于运动的肌肉中的蛋白质，可抑制肌肉生长以维持健康的肌肉质量，其作用于肌细胞的自分泌功能以抑制肌细胞生成，肌细胞生长和分化。它属于TGF beta 蛋白家族；在人类中，它由MSTN基因编码。

该药物通过选择性地与肌肉生长抑制素的前体或潜伏形式结合而起作用，防止其转化为活性或成熟形式。通过降低成熟肌肉生长抑制素的水平，该疗法直接注入血液中，有望增加肌肉质量并改善SMA患者的运动功能。

SMA是一种以肌肉无力和消瘦为特征的遗传性疾病。

一项针对小鼠的研究表明，apitegromab改善了肌肉质量和力量，并增加了筋肉体重（为除脂肪以外身体其他成分的重量，肌肉是其中的主要部分），特别是在快速抽搐的骨骼肌纤维中。

快速抽搐的肌肉纤维是那些在自愿控制下的肌肉纤维，允许短时间内更快的运动，并且更容易受到SMA的损害。

该疗法还被证明可以有效增加SMA小鼠模型中的肌肉质量和功能，同时还可以改善动物的骨骼结构。

值得注意的是，与肌肉生长抑制素活性形式的常规抑制因子相比，apitegromab预计将引起更少的副作用，肌肉生长抑制素通常还会阻断参与其他生物过程的密切相关因子的活性，例如骨形成和血管健康。

临床试验

该研究药物由 Scholar Rock 开发，该公司赞助了一项名为 TOPAZ (NCT03921528) 的 2 期临床试验，以测试该药物在 2 型或 3 型 SMA（迟发性疾病）患者中的安全性和有效性。

在试验中，57 名参与者接受了一年的治疗，并被分为三个队列。

第一个队列包括 2 岁及以上无法行走并在 5 岁之前开始使用渤健的诺西那生钠 （Spinraza nusinersen) 治疗的患者。

除了继续使用诺西那生那外，参与者还接受了一个或两个剂量（2 或 20 mg/kg）的 apitegromab 治疗.

第二个队列招募了 5 至 21 岁无法行走并在 5 岁后开始使用诺西那生那的患者。

第三个队列招募了 5 至 21 岁可以行走的患者。

在两组中，参与者通常除了继续使用诺西那生那外，还接受了 20 mg/kg 的 apitegromab。

在第三个队列中，11 名患者仅接受了apitegromab单抗治疗（单一疗法）。在所有组中，每 4 周通过静脉注射给药。

该研究的主要目标是使用扩展的 Hammersmith 功能运动量表 (HFMSE) 评估非行走患者的运动功能，或使用修订的 Hammersmith 量表 (RHS) 评估能够行走的患者的运动功能。

由于与新冠疫情相关的中断而错过了几次预定剂量的四名患者未包括在疗效分析中。

试验结果

在生命早期开始使用诺西那生那的第一组失去独立现在的患者中，17 人中有 10 人 (59%) 有可评估的数据显示一年后 HFMSE 评分至少增加了 3 分。

这代表了两个或三个运动技能的临床上有意义的改进。

在儿童后期开始使用诺西那生那的第二组无法行走的患者中，14 人中有 4 人 (29%) 在一年后 HFMSE 评分至少增加了 3 分。

在仅接受 apitegromab 治疗的第三个队列中的 11 名可以行走的参与者中，有 3 名 (27%) 的 RHS 评分出现了相当的增长。

即使对于那些运动评分没有明显改善的患者，许多患者在试验过程中的评分也很稳定。这与未经治疗的 SMA 通常预期的情况形成鲜明对比，后者的症状通常会随着时间的推移而恶化。

HFMSE 和 RHS 评分均表明，评分改善与晚期疾病标志物之间存在负相关。换句话说，没有与SMA后期相关的变化（如脊柱侧弯和挛缩）的患者往往在运动功能评分方面有更大的改善。

对第一组数据的分析表明，给予 20 mg/kg 高剂量的患者通常比低剂量患者的改善更快。

根据修订的上肢运动 (RULM) 评估，在不能走动的患者中，第一组 16 人中有 5 人 (31%) 和第二组 14 人中有 5 人 (36%) 的手臂和手部运动功能有临床意义的改善。

试验中报告的最常见副作用是头痛、发烧、尿路感染、普通感冒和咳嗽。这些通常符合诺西那生那对 SMA 患者的预期。

研究人员总结道：

“Apitegromab 有可能成为第一个解决影响 SMA 患者的运动功能障碍的肌肉导向疗法。”

三期临床试验扩大患者招募

Scholar Rock 现在正在进行一项名为 SAPPHIRE (NCT05156320) 的 3 期临床试验，该试验旨在招募 200 多名患有 2 型或 3 型 SMA 的儿童和年轻人。

该研究将 apitegromab 与安慰剂作为渤健的诺西那生那的附加疗法进行比较或罗氏Roche的艾满欣Evrysdi (利司朴兰 risdiplam)。

该研究目前正在弗吉尼亚州国王妇幼医院（Kings Women and Children’s Hospital）招募参与者，并计划在美国和欧洲开设更多站点。

参考文章：

https://smanewstoday.com/news-posts/2022/04/27/aan-2022-apitegromab-prompts-motor-function-improvements-topaz-trial/