赛诺菲（Sanofi）近日宣布，欧盟委员会（CE）已批准Nexviadyme（avalglucosidase alfa，neoGAA）：该药是第二代酶替代疗法（ERT），用于长期治疗庞贝病（Pompe disease），包括晚发型庞贝病（LOPD）或婴儿型庞贝病（IOPD）。

值得一提的是，Nexviazyme是自2006年欧盟批准Myozyme（alglucosidase alfa，重组阿糖苷酶α）以来，欧洲第一种新批准的庞贝病药物。在美国，Nexviadyme以品牌名Nexviazyme销售，该药于2021年8月获得批准，用于治疗年龄≥1岁的LOPD患者。之前，美国FDA授予了Nexviazyme治疗庞贝病的突破性药物资格（BTD）和快速通道资格（FTD）。

在Nexviadyme获批之前，Myozyme（欧洲以外地区品牌名Lumizyme）是唯一被批准治疗庞贝病的酶替代疗法（ERT），该药也是由赛诺菲开发，是治疗庞贝病的第一代ERT。Nexviadyme和Myozyme专门靶向甘露糖-6-磷酸（M6P）受体，该受体是细胞摄取ERT并转运至溶酶体的关键途径。Nexviadyme的M6P部分比Myozyme平均高出15倍。与Myozyme相比，Nexviadyme旨在帮助改善靶组织中ERT的摄取并增强糖原的清除。

庞贝病是一种渐进性、致衰性肌肉疾病，会损害患者的移动和呼吸能力。在庞贝病患者中，酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），缺乏或缺失。GAA是防止糖原在肌肉细胞中集聚到毒性水平的关键。Nexviadyme和Myozyme旨在取代有缺陷的GAA，降低糖原在心脏和骨骼肌中的积累。

Nexviadyme是赛诺菲开发的第二代ERT，这是一种长效ERT，该药物的开发旨在改善GAA向肌肉细胞的传递，将更多GAA递送至肌肉细胞的溶酶体中。Nexviadyme将为庞贝病患者提供一种新的护理标准。在临床试验中，Nexviadyme治疗使庞贝病患者的呼吸功能和活动性方面表现出有临床意义的改善。

第一代ERT(alglucosidase alfa)与第二代ERT(avalglucosidase alfa)：结构差异

一项强有力的临床开发项目显示，在LOPD和IOPD患者中，Nexviadyme在关键疾病负担指标方面显示出有临床意义的差异。

COMET（NCT02782741）是一项头对头3期研究，在LOPD患者中开展。研究中，患者随机分配，接受Nexviadyme或标准护理药物Lumizyme治疗，剂量均为20mg/kg，每2周静脉输注一次。结果显示，治疗近一年（49周）期间，Nexviadyme使LOPD关键表现（呼吸障碍和活动能力下降）显示出临床意义的改善，并且疗效非劣效于Lumizyme。在该试验的开放标签部分，20例由Lumizyme转为Nexviadyme治疗的患者的初步数据也显示，在第97周时肺功能和活动性表现更好。

具体数据为：（1）治疗第49周，Nexviazyme组患者预测的用力肺活量（FVC）百分比与基线检查时相比提高了2.9分（SE=0.9）、与Lumizyme组相比有2.4分的更大改善，差异超过了非劣效性界值（p=0.0074；95%CI:-0.13，4.99），但错失统计学优越性（p=0.06）。（2）该试验的一个关键次要终点是通过6分钟步行试验（6MWT）测定功能耐力，在治疗第49周，Nexviazyme组患者与基线检查时相比步行距离增加了32.2米（SE=9.9）、与Lumizyme组相比多走了30米（95%CI:1.33,58.69）。根据研究方案的分层结构，没有对所有次要终点进行正式的统计学检验。

2期mini-COMET（NCT03019406）研究评估了Nexviadyme治疗IOPD患者的安全性和探索性疗效。所有患者都曾接受过Lumizyme治疗，但未能充分缓解。研究中，这些患者被随机分配至2种剂量（20mg或40mg/kg体重）Nexviadyme治疗，或接受其目前稳定剂量的Lumizyme。结果显示，治疗6个月后，2种剂量Nexviadyme耐受性良好，无严重副作用。次要目标显示，在先前接受Lumizyme治疗但疗效指标下降或未能充分得到控制的患者中，Nexviadyme治疗使疗效指标显示出改善或稳定，包括大运动功能测量（GMFM-88）、快速运动功能测试（QMFT）、儿童残疾指数评估（Pompe-PEDI）、左室质量z评分（LVMZ）、眼睑位置测量结果。

来自4项临床研究的汇总安全性分析发现，接受Nexviadyme治疗的患者中，报告的严重不良反应包括发冷（1.4%）、头痛、呼吸困难、呼吸窘迫、恶心、皮肤变色、胸部不适、发热、血压升高、体温升高、心率升高和血氧饱和度降低（各0.7%）。此外，还报告了超敏反应（43.5%）、过敏反应（1.4%）和输液相关反应（26.1%）。最常见的药物不良反应（ADR）（>5%）为瘙痒（9.4%）、皮疹（8%）、头痛（7.2%）、荨麻疹（6.5%）、疲劳（6.5%）、恶心（5.8%）和寒战（5.1%）。

庞贝病（Pompe disease）是由于遗传缺陷或溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊乱引起的，导致肌肉（包括近端肌肉和膈肌）糖原积聚，最终导致进行性和不可逆的肌肉损伤。这种罕见病影响到全世界大约50000人，从婴儿到成年晚期，它可以在任何年龄表现出来。庞贝病通常分为晚发型庞贝病（LOPD）或婴儿期庞贝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生后的第一年到成年晚期出现。LOPD的特征性症状是呼吸功能受损和骨骼肌无力，常导致运动能力受损。患者通常需要轮椅来帮助移动，也可能需要机械通气来帮助呼吸。呼吸衰竭是庞贝病患者最常见的死亡原因。庞贝病被归类为IOPD时，症状在一岁前开始出现。除了骨骼肌无力外，心脏功能也普遍受到影响。

庞贝病酶替代疗法（ERT）的目的是将酶（GAA）导入肌肉细胞内的溶酶体，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原积聚所必需的一种酶。Nexviadyme可改善酶向肌肉细胞的传递，尤其是向骨骼肌的传递。与标准护理药物Myozyme（alglucosidase alfa，重组阿糖苷酶α）相比，Nexviadyme的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了约15倍，目的是帮助提高细胞对酶的吸收和加强靶组织中糖原的清除。

Myozyme（重组阿糖苷酶α）是赛诺菲开发的第一代ERT，Nexviadyme是第二代阿糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，经专门设计通过对肌肉细胞上M6P受体更大的亲和力，来增强受体靶向性和酶吸收，来增强糖原清除并提高阿糖苷酶α的临床疗效。临床前研究中，在降低组织糖原方面，Nexviadyme表现出约Myozyme 5倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中，Nexviadyme在五分之一剂量Myozyme时，即表现出相似的底物降低水平。

原文出处：Nexviadyme (avalglucosidase alfa) approved by European Commission as a potential new standard of care for the treatment of Pompe Disease