戈谢病（GD）是最常见的溶酶体贮积病之一，全球每4万活产婴儿中即有1例戈谢病患儿。他利苷酶-α（Taliglucerase Alfa,TA）冻干粉针剂于2012年首次经美国FDA获批上市，成为GD-1患者的长期酶替代治疗，并在2014年开始作为巴西戈谢病患者的首选疗法。近期巴西医学工作者发表的这项长达九年、对TA临床疗效和安全性的随访研究，或是以真实世界数据发表的最长期临床观察[1]。

戈谢病是因为葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA基因）突变，导致葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，进而引起葡萄糖脑苷脂贮积在肝、脾、脑、肺的巨噬细胞。大量的葡萄糖脑苷脂在器官组织中日积月累，最终会形成病变，其中常见的是肝脾肿大，并以脾肿大显著，常伴有脾功能亢进、脾梗死、脾破裂等。酶替代治疗（ERT）特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，为GD的特异性治疗。

他利苷酶-α即是ERT药物之一，属于利用基因重组技术在植物细胞中培养而成的 β-葡糖脑 苷脂酶类似物，可催化葡萄糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。在临床试验中，本药可减少脾和肝脏的体积，并改善贫血和血小板减少[2]。相比其它ERT药物，被认为疗效确切、不良反应轻微、选择性高等优点。那么真实世界的长期数据如何呢？

研究方法概述

巴西这项回顾性队列研究的时间跨度为2012.1-2021.1，纳入研究者所在医院已开始接受TA治疗的GD-1或GD-3型患者，他们均由GBA基因检测确诊，先前已接受过伊米苷酶（Imiglucerase），或尚未接受过ERT长期治疗。在医院处方下TA治疗的18例患者，平均年龄46.5岁，其中男性患者占10例；最终坚持用药超过6个月的患者为9例，纳入了疗效评价。如下图研究框架。

图1.研究框架概览

在开始ERT治疗前及其后，每间隔一年进行一次双能量骨质密度扫描（DEXA），测量骨骼矿物质密度；第一年及随后每间隔一年，经MRI监测骨髓负担（BMB）；每3个月评估一次严重程度得分（SSI）、血红蛋白、血小板和壳三糖酶，作为疗效和疾病进展的监测；在整个研究期间对不良事件进行评估。

研究结果

药物相关不良反应

在整个研究期间，共有8例患者 (8/18,44.4%)至少报告了1次不良事件，其中4例轻度、3例中度、1例重度。如下表所列，涉及的不良事件包括，需要额外干预、住院、病情加重等。研究中有4例特殊患者值得单独说明。

2例死亡的患者，但都确认与本研究的疗法无关；分别是55岁的患者[J]，因同时患有多发性骨髓瘤，且先前有伊米苷酶治疗史，在进入研究后的第21个月死于多发性骨髓瘤；62岁男性患者[K]，处于急性肝衰竭发作期，之前未接受过TA治疗，在接受第一剂药物后出现低血压，后被诊断为败血症，进展至心源性休克，2天后死亡。

1例停药的患者，14岁的患者[P]属于GD-3型，并发癫痫、严重肌肉后凸畸形和全身发育迟缓，在治疗中出现与TA相关的中度过敏反应，而停药；经临床处理后过敏症状得到控制和缓解，该例患者退出研究；但据了解在其后使用伊米苷酶治疗中，出现IgE介导的严重不良反应；直到使用维拉西酶治疗才安全耐受。

1例在接受首剂治疗后被发现怀孕的患者[G]，因为当时医学还缺少对此情况的共识性意见，经与患者和家属商议，维持了TA治疗，并转诊行产前特殊护理；整个孕期未出现不良症状，并在妊娠39周时自然分娩，新生儿健康未见异常。

表1.出现药物不良反应的患者

药物疗效

共有9例患者接受了6个月以上的治疗，被纳入疗效评价。如图2，显示了药物治疗前及后血红蛋白、血小板、SSI和壳三糖酶活性的变化。

图2. 治疗前后的实验室指标的变化

BMD是指单位体积或单位面积的骨量，以DEXA检测得到T-Score（T值），如表2所示。患者[A]因并发有骨质疏松症，在137个月的伊米苷酶治疗中未见好转；使用本研究中的TA后趋于稳定，T值略有改善。患者[C]在入组研究时BMD正常，入组接受治疗24个月后恶化，诊断为骨量减少；需要注意的是，该患者治疗的依从性较差，降低了评估疗效的价值。患者[D]、[E]和[F]在TA治疗后BMD改善。其他患者在治疗前后和期间都保持了BMD稳定。

表2. DEXA监测到的BMD变化

表3给出了骨髓戈谢病负担BMB数据。52岁的患者[B]是位脾切除的女性，并发有右股骨近端和远端以及右肱骨近端骨坏死病史，经TA治疗192个月后发生左股骨近端急性骨痛，诊断为左股骨近端骨坏死，BMB总分从3分升高到6分，故将每两周的药物剂量增加到45 IU/kg。

表3.患者脊髓负担监测

讨论与总结

本研究9年期的数据显示，初始未接受过ERT治疗的GD患者，经长期他利苷酶-α治疗，临床指标和实验室指标都有改善，但对已接受ERT治疗的患者仅维持了病情稳定。经历妊娠的患者[G]在入组本研究6个月后，在自然分娩时血红蛋白水平下降，确认与他利苷酶-α治疗无关。

一例患者在由伊米苷酶转为他利苷酶-α治疗后，BMD改善，但因为两个药物的剂量并不对等，尚无法给出确切解释。两例服用伊米苷酶的患者和一例未接受过治疗的患者，在开始使用他利苷酶-α后骨密度恢复正常。正如预期的那样，大多数患者的骨髓浸润保持稳定，按本研究中的监测频率，意味着这类患者已接受至少5年的ERT治疗。

本研究中总的不良事件发生率为44.4%，仅1例属于严重不良事件，被确认与他利苷酶-α无关。尽管过去有文献报道更高的不良事件发生率，但后被证实与他利苷酶-α无关，或者缺少对不良事件和药物的关联性的考察。

总之，基于本研究的长期随访数据，他利苷酶-α的酶替代疗法对GD患者安全、有效。患者的血小板、血红蛋白、壳三糖酶活性、BMB评分、BMD和严重度指数在治疗6年后保持稳定或改善。总体不良事件发生率较低，没有与药物相关的严重不良事件。