通过检索数据库进行系统文献回顾(SLR)，纳入随机对照试验、非随机对照试验、单臂 (SA) 试验和真实世界的观察性研究 (前瞻性和回顾性的）。在选择证据时应用了研究设计的层次结构：即RCT优先纳入分析，其次是SA或真实世界的观察研究。之后，在设计、终点和人群方面评估研究的相似性，以确定比较治疗的可行性和最佳方法。统计方法为人群调整的间接治疗比较（ITC），例如匹配调整的间接比较(MAIC)和模拟治疗比较(STC)。在SLR中确定影响1-3型SMA的预后的因素和影响修饰因子。将这些确定的因素、试验中基线特征的可用性以及医学专家的反馈作为MAIC和STC的协变量特征。在ITC中选择作为1型SMA协变量的特征是首次给药时的平均年龄、疾病持续时间和基线运动功能。2和3型SMA分析的协变量是年龄、SMN2拷贝数和基线运动功能评分。

共有10项利司扑兰、诺西那生钠和onasemnogene abeparvovec在1-3型SMA中的RCT和SA试验：两项为利司扑兰，五项为诺西那生钠，三个为onasemnogene abeparvovec。其中四项试验正在进行中，另有一项为开放标签研究，均被排除在外。最终选择了五项研究纳入ITC。

使用MAIC分析FIREFISH与ENDEAR两项试验的结果表明，与诺西那生钠相比，利司扑兰可能会延长1型SMA婴儿的存活率（通过EFS和OS评估）。当使用HINE-2（整体运动里程碑反应、无支撑坐着、完全头部控制）或通过CHOP-INTEND评估运动功能（总分≥40和改善≥4分）时，发现与诺西那生钠相比，利司扑兰的改善也更高。与诺西那生钠相比，使用利司扑兰报告SAE的可能性较低，尽管利司扑兰的随访时间更长（FIREFISH约15个月，ENDEAR约9个月），这一发现可能反映了更好的疗效而非安全性，因为在试验中观察到的SAE类型相似。与最佳支持治疗(BSC)相比，分析表明利司扑兰在生存、运动里程碑的实现、运动功能和SAE的发生率方面均具有优越的疗效。

虽然针对人群调整的ITC的协变量选择是基于已知的预后因素和效应修饰符，但协变量的选择受到报告的基线特征的限制。例如，STR1VE-US无法获得疾病持续时间，因此只有首次给药时的年龄和基线CHOP-INTEND评分可以作为协变量包含在STC中。FIREFISH中的婴儿在第一次治疗时年龄较大，因此与STR1VE-US研究中的婴儿相比，疾病持续时间更长，这可能导致STC低估了利司扑兰的治疗效果。尽管基线年龄和CHOP-INTEND评分的差异解释了FIREFISH患者结局的一些差异，但仍无法解释的差异可能部分归因于疾病持续时间的差异。STR1VE-US仅在美国境内进行，而FIREFISH是一项全球研究。因此，国家之间护理标准(SoC)的差异或人群之间的遗传多态性可能会影响结果。SMA的SoC指南已于2018年更新。FIREFISH在这些更新后于2019年开始，而ENDEAR于2016年完成。可以认为，在MAIC中观察到的存活率改善受到SoC改善的影响。然而，这两项研究都从全球范围内大量专业中心招募了患者，并且相距不远。在调整FIREFISH与STR1VE-US两项研究的年龄和基线差异后，STC分析的结果没有提供足够的证据来得出关于两种治疗在生存结果、运动功能、运动里程碑实现和SAE发生率方面的相对疗效的具体结论。

SUNFISH和CHERISH之间的比较受到研究入组标准的巨大差异的限制。就年龄（SUNFISH：2-25岁；CHERISH：2-9岁）和基线功能评分而言，SUNFISH比CHERISH招募了更广泛的个体。与SUNFISH相比，CHERISH没有招募HFMSE评分<10的患者，或预计会影响治疗结果的严重脊柱侧弯和挛缩患者。为了最大限度地减少研究人群的差异，由CHERISH纳入标准定义的SUNFISH患者子集（例如，年龄≤9岁且基线HFMSE评分≥10分且无严重脊柱侧凸的个体）用于分析。因此，对利司扑兰与诺西那生钠的相对疗效的推断只能在一小部分2型和3型SMA患者中进行。无法对CHERISH中未纳入的人群（例如青少年和成人或患有严重脊柱侧弯的患者）做出推论。MAIC方法用于进一步减少基线特征的差异，但会使SUNFISH安慰剂组的ESS小于10，导致估计不稳定和CI非常宽。我们还必须依靠口服安慰剂（SUNFISH）和假手术（CHERISH）之间等效的假设来进行这种比较。即使这样，入组标准的一些差异无法调整。例如，患有可能干扰HFMSE评估的严重挛缩的个体（根据研究者的说法）不符合CHERISH的入选条件。该排除标准不适用于SUNFISH。由于在基线时没有系统地收集挛缩的存在和严重程度，因此不可能将严重挛缩的SUNFISH患者排除在分析之外。也有可能导致了利司扑来和安慰剂组之间的不平衡。例如，利司扑兰和安慰剂之间的性别略有不平衡；然而，性别并未被确定为SMA的治疗效果修饰符。由于未知效果修饰符的不平衡，结果可能仍然存在偏差；进一步的异质性可能是由于2型和3型SMA个体的基因表达和功能进化差异。尽管基线特征一致，但HFMSE终点的可比性受到研究之间安慰剂结果差异的限制。在人群调整的SUNFISH子集的安慰剂组中，HFMSE总分从基线到12个月平均变化高出1.9分，并且在12个月时HFMSE反应者的比例是CHERISH假对照组的两倍。这不是本研究独有的限制；其他适应症的研究也面临类似的问题，并且未能减少使用MAIC的安慰剂反应差异。由于这些限制，我们无法就利司扑兰与诺西那生钠在2型和3型SMA中的比较疗效或安全性得出可靠的结论。

在1型SMA中，MAIC分析显示，与诺西那生钠相比，利司扑兰可显著改善生存率和运动功能，并降低SAE的可能性。由于研究人群之间存在显著差异，无法从利司扑兰与onasemnogene abeparvovec在1型SMA中的STC分析或利司扑兰与诺西那生钠在2型和3型SMA中的MAIC分析中得出具体结论。总体而言，这些结果支持使用利司扑兰作为诺西那生钠治疗1型SMA患者的优越替代品。对其他结果和人群（例如，症状前患者、青少年和成人）的进一步分析，以及即将到来的来自临床试验和现实世界研究的证据，可能会提供额外的有效性比较证据。