氧化应激是活性氧（ROS）的产生与抗氧化防御系统清洁能力失衡造成蛋白质和/或 DNA 的损伤。ROS是导致ALS中运动神经元死亡的主要机制。

依达拉奉是一种有效的自由基清除剂。已在中、美、日、韩多国批准用于治疗ALS。多项临床试验中依达拉奉可改善肌萎缩侧索硬化症功能评定量表（ALSFRS-R）评分，虽然其确切作用机制尚不清楚。其主要剂型为静脉制剂，口服制剂正在临床试验中。

多巴胺受体激动剂对 ALS 治疗有效。普拉克索具有神经保护作用，可减少氧化应激。右旋普拉克索是普拉克索的异构体。右旋普拉克索比普拉克索延长了实验动物存活时间并保护了运动功能。在临床试验中，右旋普拉克索尽管耐受性良好，但并未确定任何有益结果。溴隐亭是一种自由基清除剂和多巴胺受体激动剂。在一项 IIa研究表明：溴隐亭持续保持运动神经元活性。使用 iPSC确定多巴胺受体激动剂罗匹尼罗为潜在的 ALS 治疗候选药物，一项I/IIa 期临床试验正在进行中。

单胺氧化酶-B (MAO-B) 抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰用于保护 ALS 患者运动神经元，目前两者进行的 ALS 临床试验未观察到对ALS有积极影响。

褪黑激素是一种有效的抗氧化剂、抗凋亡和神经保护剂。慢性大剂量（300 mg/天）直肠褪黑激素在 ALS 患者中具有良好的耐受性。另一项研究中，与非褪黑激素使用者相比，褪黑激素使用者的年度危险死亡人数下降和 ALSFRS-R 评分下降速度较慢。

SOD1 是一种铜/锌依赖性抗氧化酶，可催化超氧自由基转化为氧和过氧化氢，调节线粒体膜间隙、胞质溶胶和过氧化物酶体产生的超氧化物水平。SOD1 突变导致蛋白质错误折叠和聚集、蛋白酶体损伤、氧化应激、少突胶质细胞变性和线粒体功能障碍，都有助于 ALS发展。

反义寡核苷酸 (ASO) 和热休克蛋白 (HSP) 诱导剂降低 SOD1 的表达和增加 SOD1 的消耗。ASO 是短的合成核酸，可在生物体液中实现高稳定性并能有效结合其 mRNA 靶标。Tofersen是一种反义疗法。一项针对 SOD1 阳性 ALS 患者的I 期临床试验表明，当鞘内输注给药时，Tofersen具有良好的耐受性。Tofersen的第二阶段 I/II 试验结果表明：CNS 组织 SOD1 显著减少，ALS 患者ALSFRS-R 评分下降。目前正在进行Tofersen的 III 期试验。

HSP，如 Hsp27、Hsp40 和 Hsp70 与 ALS 的 SOD1 啮齿动物模型中的突变 SOD1 聚集体相关。Arimoclomol是一种HSP 放大器，一项SOD1 突变型 ALS 患者II 期试验表明，arimoclomol 可能具有治疗益处。另一项III 期试验尚未公布结果。此外， HSPB8 可有效刺激与运动神经元疾病相关的错误折叠蛋白的清除。秋水仙碱可增强 HSPB8 的表达。秋水仙碱可以减少导致 sALS 中运动神经元的 TDP-43 错误折叠聚集。一项针对秋水仙碱的II 期临床试验正在进行中。

CuII(atsm)能够穿过血脑屏障（BBB），是一种潜在的新型抗 ALS 剂。在 ALS 患者中成功完成 I 期试验后，II/III 期试验正在进行中。来自 sALS 的死后脊髓组织的测定中， CuII(atsm) 可能对 sALS 有益。

抗疟药乙胺嘧啶以剂量依赖性方式降低人体细胞中的 SOD1 蛋白水平。一项研究表明：乙胺嘧啶除了其安全性和良好耐受性外，还导致 ALS 患者的总 CSF 突变体 SOD1 水平降低，尽管乙胺嘧啶降低 SOD1 量的分子靶点尚不清楚。

Capper等报道：半胱氨酸反应性分子依布硒啉能够与 Cys111 结合，后者在 SOD1-ALS 中易于发生氧化修饰。依布硒啉与 SOD1-Cys111 形成共价键并将 SOD1A4V 的单体-二聚体平衡修复为野生型，作为 SOD1 的有效双功能药理学伴侣，具有 SOD1 的人铜伴侣 (hCCS) 和依达拉奉的组合特性。

线粒体是必不可少的细胞器。线粒体功能障碍会导致线粒体耗氧量和 ROS 产生水平增加，同时 ATP 合成和 DNA 修复减少，也会引发 ALS 中的氧化应激和谷氨酸兴奋性毒性。在 sALS 死后组织的线粒体中观察到形态异常和 ALS 相关突变蛋白。

Olesoxime (TRO19622)是一种具有胆固醇样结构的线粒体孔调节剂。然而，在 ALS 受试者中进行的 olesoxime 的 II-III 期试验表明：olesoxime 在接受利鲁唑治疗的 ALS 患者中没有显示出有益效果。

肌酸参与 ATP 生成。在临床试验证实：肌酸对 ALS 患者的生存或疾病进展没有有益影响。辅酶 Q10 (CoQ10)是线粒体呼吸链中的一种电子受体，可延长 SOD1G93A 小鼠的寿命，但临床试验数据不足。

谷氨酸水平异常会引起神经退行性影响。AMPA 和 NMDA 受体是两种重要的离子型谷氨酸受体，是谷氨酸兴奋性毒性的介质，并且谷氨酸转运缺陷与 ALS 发病机制有关。

利鲁唑在几种 PD、亨廷顿病和脑缺血动物模型中表现出神经保护作用。进行了两项大型随机安慰剂对照临床试验表明：利鲁唑减缓了疾病进展并提高了ALS患者的生存率，并具有良好的耐受性，降低了 ALS 患者的死亡或气管切开风险。

加巴喷丁是是一种抗癫痫药和谷氨酸能系统的调节剂。由于其减弱谷氨酸兴奋性毒性的影响，可能对 ALS 患者有效。然而，没有数据显示对 ALS 患者的症状和疾病进展有任何有益影响。

作为一种 AMPA 受体拮抗剂托吡酯和吡仑帕奈均因大量不良事件而被终止。他兰帕奈作为 AMPA 受体阻滞剂，在II 期试验中表现良好，可用于进一步的 III 期试验。

美金刚是一种非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，用于治疗晚期阿尔茨海默病。在一项临床试验中，确认了美金刚在 ALS 患者中的耐受性和安全性，然而，没有获得有效性的证据。一项新的多中心双盲和安慰剂对照研究正在进行中，以确定美金刚与利鲁唑的联合治疗是否可以改善疾病的进展以及认知缺陷。氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的组合被 FDA 批准用于治疗 ALS 患者的 PBA。

头孢曲松是第三代 β-内酰胺抗生素的成员，它可以拦截谷氨酸诱导的兴奋性毒性。然而，头孢曲松在 III 期试验没有显示出临床疗效。在结构上，头孢曲松与溴隐亭具有相似的内酰胺环和环外酰胺基团，这表明内酰胺环或环外酰胺基团可以是抗ALS功能的重要区域。

钙通道阻滞剂可能在 ALS 治疗中有效，它通过钙进入受损神经元的方式减少谷氨酸兴奋性毒性的下游效应。维拉帕米、尼莫地平在延缓 ALS 进展方面无效。另一方面，美西律作为钠通道阻滞剂具有降低过度兴奋的潜力。因此，它进行了ALS治疗的临床试验。但结果矛盾，有的研究发现美西律对疾病进展和 ALSFRS-R 评分没有影响，有的表明美西律可有效控制 ALS 中肌肉痉挛的症状。拉莫三嗪对 ALS 进展无影响。临床研究表明：瑞替加滨以剂量依赖性方式降低了皮质和脊髓运动神经元的兴奋性。

维生素 B12 类似物甲基钴胺对谷氨酸诱导的细胞毒性具有神经保护特性。尽管一项长期 II/III 期研究显示 ALSFRS-R 评分下降幅度较小且与治疗相关的不良事件较少，但在整个队列中没有显著疗效。如果早期开始，这种治疗可以延长生存期并减少症状进展，且不会产生重大副作用。

细胞凋亡是 ALS 中运动神经元死亡的另一种潜在机制。自噬对于神经元去除蛋白质聚集体和受损细胞内含物至关重要。Bcl-2 家族蛋白作为抑制因子（Bcl-2、Bcl-XL）或启动子（Bax、Bad、Bak 和 Bcl-xS）调节细胞凋亡，也控制自噬。

Abelson 非受体酪氨酸激酶 (c-Abl, Abl1) 通常在慢性粒细胞性白血病 (CML) 的 Bcr-Abl 杂合蛋白中被激活。许多证据表明：c-Abl 通路是 ALS 的治疗靶点。在动物模型中观察到脊髓和运动皮层中 c-Abl 磷酸化的强烈上升。与非 ALS 患者相比，来自 sALS 患者的死后脊髓组织中 c-Abl 表达增加了三倍。

Katsumata等指出SOD1的突变激活了c-Abl的上调并减轻了细胞活力。达沙替尼是一种可渗透 BBB的 c-Abl 抑制剂，可防止突变 SOD1 蛋白的细胞毒性。达沙替尼延长了 SOD1G93A 小鼠的生存期并减少了 c-Abl 磷酸化。据报道，用于治疗 CML 的 c-Abl 抑制剂伊马替尼可抑制原代神经元培养物中的 c-Abl 磷酸化，以响应各种刺激，例如氧化应激。伊马替尼还可预防星形胶质细胞介导的运动神经元死亡。Imamura等确定 Src/c-Abl 可能是 ALS 治疗的有效靶点。伯舒替尼是一种用于治疗 CML 的 Src/c-Abl 抑制剂，可增加自噬并降低错误折叠的 SOD1 水平，目前正在进行I 期试验，以评估其治疗 ALS 患者的安全性和耐受性，并探索其对 ALS 的疗效。

熊去氧胆酸 (TUDCA)可抑制腹侧中脑组织的细胞凋亡。一项ALS对照试验确定，TUDCA 耐受性良好，且TUDCA 治疗组的 ALSFRS-R 评分高于安慰剂组。TUDCA III 期临床试验正在进行中。

雷帕霉素 (Sirolimus®)在临床上用于阻止实体器官移植排斥。一项针对 ALS 患者的雷帕霉素II 期临床试验继续进行。锂是一种糖原合酶激酶 3 (GSK-3) 抑制剂，也是自噬诱导剂。一项ALS 患者试验表明：锂对患者生存和安全问题没有有益影响。丙戊酸是一种抗癫痫药物，通过上调 Bcl-2 蛋白而具有抗凋亡特性。丙戊酸在 ALS 患者中的研究发现其对生存或疾病进展没有任何好处。但锂与丙戊酸合用可阻止谷氨酸兴奋性毒性；这种协同作用在 ALS 中有效。在一项临床实验中，丙戊酸和锂的联合治疗提高了 sALS 患者的生存率和神经保护。

神经炎症是ALS进展的另一个重要病理机制。其特点是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，免疫细胞的浸润和更高水平的炎症介质。神经炎症与 ALS 的神经元丢失之间存在联系。

Tocilizumab 是抑制 IL-6 信号传导抗体。一项初步研究表明：体外tocilizumab可减轻导致 sALS 患者炎症的多种因素。另一项研究表明：tocilizumab输注使 sALS 患者的炎症部分正常化。Tocilizumab治疗安全且耐受性良好，并可减轻脑脊液中与 IL-6 相关的 C 反应蛋白 (CRP) 水平。

由于 IL-1 抑制在 ALS 中的功效，对 ALS 患者的 IL-1 受体抑制剂anakinra进行了单臂试验研究，但疾病进展没有显著降低。集落刺激因子 1R 受体 (CSF1R) 和 c-kit 抑制剂马赛替尼对小胶质细胞、巨噬细胞和肥大细胞活化有效，被筛选用于治疗各种疾病。一项研究显示：马赛替尼在 4.5 mg/kg/d 时对 ALS 有效。将开始一项验证性 III 期研究以确认这些发现。Ibudilast (MN-166)能够抑制由小胶质细胞激活诱导的神经元细胞死亡。在一项开放标签试验中，接受高达 100 mg/天 ibudilast 治疗 36 周的 ALS 患者在 12-24 周内显示运动皮层胶质细胞活化无显著降低，并且无 CNS 神经轴突丢失。一项 ALS 的 IIa 期试验证实：芬戈莫德是安全且耐受性良好的，并且可能会减少 ALS 患者的循环淋巴细胞。然而，该试验未确定芬戈莫德对 ALSFRS-R 评分的影响。

膜蛋白 Nogo-A 是一种神经突生长抑制剂。在 ALS 相关突变 SOD1 小鼠和 sALS 患者的骨骼肌中检测到过表达的大量 Nogo-A。Nogo-A 通过破坏 ALS 中的神经肌肉接头的稳定性而导致逆行性轴索变性。Ozanezumab 是一种抗 Nogo-A 单克隆抗体，在一项II 期试验中，未发现其对 ALS 患者有效。

Rho 激酶 (ROCK)导致细胞生长和轴突再生的破坏。因此，ROCK 抑制是一种很有前途的 ALS 治疗方法。法舒地尔是一种ROCK 抑制剂，目前正在进行IIa 期试验。

退化的运动神经元导致 ALS 中进行性肌肉萎缩。快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂 (FSTA)，如 tirasemtiv 和 reldesemtiv 刺激肌钙蛋白复合物，增加其对钙的敏感性并调节肌肉收缩。在一项ALS 患者试验中，未确定 tirasemtiv 的治疗效果。一项针对 ALS 患者的 III 期试验表明，tirasemtiv 对 SVC 或次要结局指标的下降没有影响。一项针对 ALS 患者的 II 期试验表明：reldesemtiv 具有良好的耐受性和稳定的下降率。出于这个原因，计划对 reldesemtiv 进行 III 期试验。

越来越多的证据表明病毒与 ALS 发病机制之间存在联系。因此，抗逆转录病毒疗法可能是延缓与 HIV 感染相关的 ALS 样综合征症状的潜在方法。核苷逆转录酶抑制剂拉米夫定和阿巴卡韦以及 HIV-1 整合酶链转移抑制剂 dolutegravir (Triumeq®) 的组合可能对 ALS 治疗有效。在 ALS 患者中进行的一项开放标签 IIa 期试验表明：在该队列中长期接触这种组合安全且耐受性良好。将进行更大规模的III 期试验，以研究这种组合对总生存期和 ALS 进展的影响。

神经营养因子对神经元生长、存活和分化至关重要。生长因子对于预防 ALS 患者的运动神经元死亡很重要。目前正在研究重组人胰岛素样生长因子 I (rhIGF-I)浓度与 ALS 预后之间的关系。研究发现，较高的 IGF-1 浓度有可能增加存活率。血管内皮生长因子 (VEGF) 是血管生成和神经保护的重要因子，不仅减缓了 ALS 的进展，而且增加了 SOD1G93A 小鼠的预期寿命。另一种重要的神经营养因子肝细胞生长因子 (HGF) 可减轻运动神经元死亡和轴突变性，目前正在进行 II 期研究。

在 ALS 患者的脊髓中检测到表皮生长因子受体 (EGFR) mRNA 的过度表达增加了 10 倍。厄洛替尼是一种重要的 EGFR 抑制剂，在SOD1G93A小鼠上进行了测试。然而，结果表明厄洛替尼不能延长生存期，尽管它延迟了疾病进展的多种行为测量的开始时间。

Nrf2/ARE（NF-E2 相关因子 2/抗氧化反应元件）信号传导程序在调节氧化损伤、神经炎症和线粒体功能障碍方面很重要。CDDO-EA 和CDDO-TFEA是两种合成三萜类似物。确定这两种衍生物在 NSC-34 细胞培养和 SOD1G93A ALS 小鼠模型中刺激 Nrf2/ARE。

环己烷-1,3-二酮(CHD)类似物可能是进一步 ALS 研究的新型治疗候选者。一种新的 GSK-3抑制剂——JGK-263已开发，并在正常和 SOD1 野生/突变 NSC34 细胞系中测定了其改善活力和神经保护作用。还观察到 JGK-263 在 SOD1G93A ALS 小鼠模型中改善了运动功能并延迟了症状出现和死亡的时间。

 Tanaka等记录了 WN1316选择性减缓氧化应激诱导的细胞死亡和 ALS 小鼠晚期的神经元炎症。WN1316的I期临床试验结果尚未公布。ALS药物筛选仍在进行。

ALS 是一种进行性、致命性运动神经元疾病。它是一种多因素综合征，包括氧化应激（也与蛋白质的错误折叠和聚集有关）、线粒体功能障碍、谷氨酸诱导的兴奋性毒性、细胞凋亡、神经炎症、轴突变性、骨骼肌退化和病毒。基于药物再利用策略，许多药物在临床前和临床试验中进行了测试，但其中一些试验失败了，原因有很多，例如 (i) ALS 的罕见性导致试验队列参与有限，(ii)来自制药公司的资金有限，（iii）临床前和临床结果之间不一致，（iv）疾病的复杂性和异质性，（v）关于疾病的确切阶段的模糊性。许多研究人员认为，临床试验失败的另一个主要原因如下：当临床试验开始时，运动神经元的比例已经下降，异常蛋白质已经在运动神经元细胞中积累。这些障碍极大地鼓励研究人员寻找治疗 ALS 的有效方法。许多利用尖端技术致力于此目的的研究正在进行中。迫切需要发现超越药物再利用方法的新疗法，以有力地对抗 ALS。分子杂交可以为治疗 ALS 打开一扇新的大门。此外，发现不同的激酶抑制剂，如 Src/c-Abl 抑制剂（达沙替尼、伊马替尼、波舒替尼）和马赛替尼和雷帕霉素对 SOD1 突变型 ALS 小鼠模型有效，并且在临床研究中表现良好。其中，Src/c-Abl 抑制剂占很大一部分，它们在减少细胞凋亡、促进自噬和抑制神经炎症方面发挥广泛作用。因此，Src/c-Abl 抑制剂可能对产生新抗 ALS 候选药物做出突出贡献。

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