多发性硬化症(MS)的疾病修正疗法(DMT)使患者的生存期更长，但这也给患者带来了更高的罹患神经退行性病的风险。MS患者出现的肌肉萎缩，或预示着患者合并发生了其他类型的疾病。本文报导的病例是一名52岁的女性患者，自1999年以来确诊为复发缓解型硬化症（RRMS），最近患者的临床症状迅速恶化，表现为进行性的延髓功能障碍、全身性肌肉萎缩、上运动神经元受累症状。随后的神经生理学检查结果证实了患者合并有肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。通过该病例，我们探讨了这两种症状相似且似乎有内在关联的疾病，强调了在MS患者疾病进展后评估是否合并有ALS的必要性。
病例描述
患者女性，52岁，自1999年起定期接受RRMS随访。多年来经历了多次MS复发，使用过β-干扰素、特利氟米特、芬戈利莫德等来控制病情。2018年，在用芬戈里莫德治疗（DMT疗法之一）后，患者的MS没有再复发。自发病以来的多次MRI扫描均证实了患者病情反复和累积性的白质病变（图1）。眼科OCT检查提示双侧视神经萎缩变性。同年，由于认知力下降，患者在接受神经心理学评估时发现其短时记忆障碍。同时期的神经系统检查发现其双侧视神经盘苍白，右眼持续眼球震颤，左半身4级偏瘫，左侧肢体轻度共济失调（EDSS4.0)，虽然她的自主行动能力尚无大碍。
图1 患者2014年至2020年的水平位T2-FLAIR扫描显示白质病变的累积。
2018年，患者出现了进行性加重的延髓受累表现，如构音障碍、吞咽困难等。但反复的神经影像学评估未发现明确的MS病变（图2），因此诊断为继发性进展性MS。2020年5月，患者开始使用奥克雷珠单抗，到2021年6月患者的上、下肢无力症状又有加重（EDSS 6.0），遂来我院就医（病情发展和治疗示意见图3）。
图2 脑和脊髓MRI。矢状位的T2-FLAIR扫描显示胼胝体萎缩（图A，绿色区域），未发现新的脑干病变（A，箭头）；病变主要影响脑室周围白质（Dawson指）（图B，虚线箭头）；矢状面T2加权扫描排除了颈椎束中有新的脱髓鞘病变发生（图C）。 图3 疾病发展和诊断治疗的时间线：EDSS：扩展的伤残状态量表。IFN-β：β干扰素。TFN: 特利氟米特。FNG: 芬戈利莫德。OCR: 奥克雷珠单抗。 入院时，她面容憔悴，肢体无力，只能通过平板电脑进行交流，且有蹒跚步态、咳嗽无力、反式呼吸、严重流涎、情绪不稳定的表现。体格检查发现：患者舌肌萎缩、颈部肌肉和上下肢肌肉均无力且萎缩明显，下肢还有肌痉挛表现。肌力评估：右上肢瘫痪，MRC2级，左上肢MRC3级，下肢为4级。患者深感觉、浅感觉均正常，四肢腱反射尚灵敏（3+），足底反射为屈曲。 检测患者的视觉诱发电位发现，其视神经可能存在双侧基底节前神经传导障碍，而其听觉和体感诱发电位检测未提示异常。周围神经传导无异常，针极肌电图显示运动单元明显减少，舌肌有神经再形成的迹象，慢性神经源性运动单位的电位较高。双上肢和下肢近端和远端肌肉出现急性去神经化的表现，如肌肉颤动和肌电尖波。 在对患者做了NGS测序（包括运动神经元疾病相关的的119个基因，其中82个为核基因，37个为线粒体基因)，并结合DNA的半定量分析、聚合酶链反应（PCR）、实时qPCR和多重结扎依赖探针扩增（MLPA）后发现：C9orf72基因扩增阴性，但位于15q21.1上SPG11基因的两个意义不明（VUS）杂合变异通过了筛选：SPG11 (NM_025137.3) c.4669G>A（p.(Glu1557Lys)）和SPG11（NM_025137.3）c.6877C>T(p.(Arg2293Trp))。前者为内含子变异，后者为错义变异，结果预测为功能丧失可能。且这两种变异在ALS 5型、痉挛性截瘫11型(SPG11)和CMT2X（Charcot-Marie-Tooth disease type 2X）的患者中都有被报道过。 综上，患者被诊断为ALS，并开始用利鲁唑治疗，后又开始用无创通气辅助呼吸，经皮内窥镜胃造口术进食等。此后，患者在家里接受物理和药物治疗，然而病情仍在不断恶化，最终于2022年5月去世。 讨论 DMT疗法显著延长了MS患者的生存期，但也为之带来了更高的罹患衰老相关的神经退行性病的风险。MS患者的肌肉萎缩，或是因为皮质脊髓束功能障碍、不活动和肌肉失用共同所致。然而，也有一些研究证实MS和ALS之间确有联系。已知C9orf72基因的重复扩增可导致脑白质脱髓鞘病变，而少数ALS患者的C9orf72基因也有六核苷酸重复扩增。一个包含了650名ALS患者入组的队列研究发现，有5名ALS患者同时患有MS（其中4位有C9orf72基因核苷酸重复扩增）。与我们的这例患者类似，文献报道的病例大都在确诊ALS之前被诊断为MS，且其中大多数是RRMS—这显然是因为MS起病年龄较小。多数患者始于肢体肌肉萎缩和肌无力，只有少数病例有横纹肌病变症状。 本病例或证明了一个不幸的巧合，或又是MS和ALS之间联系的一个例证。MS被公认为是一种神经炎性病，而ALS则被认为是一种神经退行性病。但越来越多的证据表明，ALS的神经退行性标志物如线粒体功能障碍、氧化应激和细胞骨架蛋白代谢障碍也与MS患者的病情进展有关。同时，本病例的遗传学检测结果提示SPG11的致病可能性。已有研究表明，SPG11基因敲除小鼠出现了早发性运动功能障碍和认知异常，与ALS模型动物的表型相似。从临床表现上来说，两者都会出现四肢瘫；从神经病理学上来讲，蛋白泛素化异常、p62聚集和运动神经元变性也是ALS的标志；而且SPG11基因变异也被认为是青少年ALS的遗传因素之一。SPG11基因编码spatacsin，命名源自“痉挛伴胼胝体变薄或萎缩症蛋白”，虽然生信报告提示该突变是VUS，但这一发现或会激发对SPG11表型及它与MS关系的讨论，虽然目前二者的关联并不那么直接。
