黏多糖贮积症ⅢA型，又称Sanfilippo综合征A型，是一种复杂的进行性常染色体隐性遗传的溶酶体病，由磺氨基葡糖硫酸胺酶（SGSH）基因突变引起，患者自身无法分解硫酸乙酰肝素(HS)，导致一系列严重的神经系统症状，后期可出现关节僵硬、肝脾大和癫痫。由瑞士孤儿药制造商苏庇医药（Sobi）开发的一款化学修饰人重组磺胺酰酶 SOBI003 ，曾在2016-2017年间获得欧盟及美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗黏多糖病IIIA型（MPS IIIA） [1]；2022年8月，有关该药品首次人体及扩展试验的长期安全性、疗效的报告正式发表在医学期刊，特此编译整理。
研究方法 该研究由美国2家和土耳其1家医学单位共同开展，其中首次人体试验（FIH）阶段属于为期24周的开放标签、平行非对照、多剂量梯度的临床试验1/2期；扩展试验为期80周，总计104周，以评估SOBI003的长期安全、疗效。药物经中央静脉导管输注，每次输注前30-120分钟预给药一剂非镇静类抗组胺药，在研究期内各患者的给药剂量如图1所示。FIH阶段共入组6例患者，4例男性，2例女性，均为足月出生，基线时体重正常，接受第1次给药时的中位年龄为36（范围15-65）个月。所有患者的病史与MPS IIIA群体的预期相符，入组患者中有5例（83.3%）发育迟缓，4例脐疝。所有6名患者均使用了伴随药物，主要是为了预防和/或控制输注相关反应（IRR），或为治疗所需的麻醉或维持静脉通道。 图1. 入组患者每周给药剂量的分配 研究结果 安全耐受性良好 在研究期内， SOBI003治疗的安全耐受性良好，未出现治疗相关不良事件（TEAE）导致的死亡、退出或中断治疗；其中4例患者报告了11次TEAE但与药物无关，3次为上呼吸道感染，其余为发热、心内膜炎、器械相关感染、肺炎、流感、葡萄球菌感染、切口出血或感染，大部分TEAE属于轻至中度。队列1中有一位患者在同一天内报告了5次≥3级的药物相关TEAE，分别是水肿、斑丘疹、心动过速、荨麻疹和呕吐；队列2中的患者未出现此类情况，也未出现≥4级的药物相关TEAE。从临床与实验室指标上，未发现药物安全性随时间的累积或变化。按累及的系统器官分类，最常见的药物相关TEAE是皮肤和皮下组织疾病、心脏疾病。5例患者共报告了124次轻至中度的IRR，表现为心动过速、荨麻疹、血氧饱和度降低和呕吐（如表1）。 表1. 治疗104周内所发生的TEAE
药物的免疫原性评估 为评估SOBI003的免疫原性，定期收集血清和脑脊液样本，以免疫桥接方法分析抗药抗体（ADA）。开始药物治疗后，所有患者的血清中均检测到ADA。随后的第2-4周，仅队列1中的患者2未检出ADA，直至第8周才检出且整个治疗期内处于低水平，第104周时显示的峰值是3670 u/ml。所有患者的ADA滴定度都表现为随治疗时间的增加，其中2例患者至第52周时达到峰值；但是至第104周时，各自的ADA水平显著下降至峰值的1/19、1/44。随着药物剂量的调整，ADA滴定度无持续效应。所有患者的脑脊液样本中也可检测出ADA，但不同患者首次出现ADA的时间不同。基线时，以队列1中患者3的ADA滴定度最低。脑脊液的ADA水平与血清样本呈现一致的趋势，即队列1中的患者1和患者3在第52周时脑脊液样本的ADA水平达到峰值。而队列1中的患者2及队列2中的三例患者，脑脊液ADA始终处于较低水平。 药代动力学（PK）特征 血清样本与中央静脉导管所获得样本的药物浓度之比接近1，队列1患者为0.61-1.51，队列2患者为0.72-1.25，据此可认为外周血清取样和中央静脉导管取样同样具有代表性。血清SOBI003浓度在输注4小时后达到峰值，此后迅速下降；每周输注之前的血清药物浓度显示很低，说明药物积累性可以忽略不计。由于SOBI003血清浓度较低，患者3和患者4无法计入药物消除速率。其它患者的药物清除速率为4.6-28.8 mLⅹh/kg，药物分布容积为85.9-686.6 mL/kg。在大多数患者中，药-时曲线下面积（AUC0-168h）及峰浓度（Cmax）与给药剂量呈正相关。所有接受SOBI003治疗的患者都产生了不同水平的ADA，随后一些患者的血清SOBI003浓度降低（如图2），ADA滴度最高的患者3所受的药物暴露影响最大。 图2. 药峰浓度与血清ADA滴定度 药效动力学（PD）特征 正如MPS IIIA诊断，基线时患者的脑脊液、血清、尿液样本中都显示高水平的硫酸乙酰肝素（HS），经SOBI003治疗后，显示三种样本中的HS水平显著降低（如图3）；其中第12周时检测的血清和尿液样本中，HS水平基本降低至正常，仅患者3直至第52周时仍降低幅度偏小。所有患者的脑脊液HS浓度明显降低，随着研究期间用药剂量的增加，HS浓度持续降低。在最后一次评估中，六例患者中有五例达到20 mg/kg的用药剂量，脑脊液HS浓度平均降低79±12%。 图3. 经治疗患者血清、尿液、脑脊液的HS浓度变化 临床疗效 在研究基线，及第24、52和104周时，应用贝利III婴儿发育量表（BSID-III）或考夫曼智力测验第二版（KABC-II）对患者进行神经认知评估，确定与行为匹配的当量年龄(AEq)。研究结果显示，在SOBI003治疗下，2例患者的AEq得以升高，4例患者保持稳定或略微下降（如图4）。患者5获得了最显著的疗效，其基线时AEq评定为37个月，至研究结束时提升了10个月。治疗带来的神经认知变化，即相比基线的发育商（DQ），队列1患者的平均DQ，至第52周时为11.3（5.9），至第104周时为20.3（11.2）；队列2患者的平均DQ对应为31.7 (24.2) 和26.94 (16.8) 。以VABS-II行为量表所测得的疗效与上述结果一致，患者4和患者5的AEq显示增加，相比基线，至第52周、104周时AEq分别增加3.7 (7.4)个月、5.7 (5.5)个月。 图4. 研究期内患者神经认知（左图）、行为发展（右图），灰色线为正常儿童发展表现。 在基线及24、52和104周时的脑部和腹部MRI评估显示（图5），两名年龄最小的患者的灰质体积（GMV）增加，患者5的GMV自第24周后呈降低趋势，可能是因为其MRI检测中出现的金属伪影干扰了评价。患者6在初始治疗时GMV有所下降，但至第24周后趋于稳定。患者1和患者2年龄偏大，初始治疗时GMV保持稳定，至第24周后开始下降。患者1的GMV在第104周急剧下降，考虑可能是因为MRI检测来自不同操作人员导致的异常。肝脏和脾脏体积评估、儿童生活质量问卷（PedsQL）及睡眠评估的数据，均未识别到支持药物疗效的变化。 图5. 研究期内患者灰质体积（GMV）变化 研究讨论
本项研究显示，每周以3-20 mg/kg剂量输注SOBI003治疗MPS IIIA患者具有良好的耐受性，而脑脊液中药物浓度及HS对药物剂量依赖性降低的数据证明，静脉给药后SOBI003能穿透血脑屏障，并在MPS IIIA患者的中枢神经系统中显示药理活性，这与该药物先前的小鼠动物模型研究的结果一致。为预防MPS IIIA患者神经认知功能下降，药物能够到达大脑的细胞室至关重要，蛋白质类大分子即很难突破血脑屏障（BBB）这一关。SOBI003是人重组磺胺酶的一种变体，通过化学程序破坏了其中的聚糖链，外周器官中聚糖介导的细胞摄取显著减少，从而与天然酶相比血浆清除率显著降低；则血脑屏障附近的细胞接收到更高药物浓度压力，增强了药物进入BBB的能力。尽管研究中SOBI003的PK、PD数据显示出一些积极信号，但药物抗体的存在影响到药物的暴露水平，且在包括患者适应行为、睡眠或生活质量等这些看护人所需感受的临床疗效指标上，并未显示出药物治疗带来的直观进步。美国临床试验数据库ClinicalTrials.gov有关SOBI003的信息提示，本篇报告涉及的临床试验已告结；SOBI官网自2018年报道临床试验启动以来，未再继续公布该药相关信息。
