近日，Orchard Therapeutics公司公布了旗下正在进行的一项OTL-201的概念验证(PoC)研究的早期临床发现，包括首个神经认知研究结果。该数据是正在新奥尔良举行的第64届美国血液学会(ASH)年会上口头报告的一部分。

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｜ 关于OTL-201

OTL-201是一种试验性造血干细胞(HSC)基因疗法，用于治疗黏多糖贮积症ⅢA型(MPS-ⅢA)。也被称为A型圣菲利波综合征。使用慢病毒载体将人类SGSH基因的功能拷贝插入患者的造血干细胞中。OTL-201已获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的罕见儿科疾病称号，目前正在一项正在进行的概念验证临床试验中进行评估。

2022年美国血液学会(ASH)的口头报告将首次展示本试验纳入的全部5例患者的神经认知数据，并将延续之前报告的生化结果。OTL-201给药时，试验患者的年龄为6~24月龄，初步结果是基于1.5年(范围:9 ~24个月)的中位随访时间。

到目前为止，植入依然持续的。在治疗后1个月时，白细胞内可测量到的N-磺氨基葡糖磺基氢化酶(SGSH)超生理水平是正常中位范围的38 ~91倍。在CD15+细胞、CD3+细胞和血浆中也快速检测到超生理SGSH水平，并一直维持到末次随访。治疗后6个月和最近一次随访时，脑脊液(CSF)中的SGSH水平在正常范围内或高于正常范围。治疗后，尿液(>90%)、血浆(>82%)和脑脊液中异常的硫酸乙酰肝素水平迅速降低，并在所有接受评估的患者中继续维持在这些水平。

自接受研究性基因疗法以来，与MPS-ⅢA自然史相比，5例患者中有4例获得了与健康儿童发育一致的认知技能。随访18个月，1例患者病情较自然病程明显好转。另外3例患儿在治疗后9~18个月时发育商(DQ)处于正常范围，但需要更长时间的随访来评估结局。该研究通过言语习得、自控能力和需要集中注意力的复杂游戏的证据来评估认知技能的获得。

OTL-201治疗在初始研究人群中一般耐受性良好。到目前为止，报告的6起严重不良事件中，4起被认为是由预处理或白细胞去除术引起，1起与背景疾病相关。1例患者的血小板植入延迟至治疗后第52日，可能是由于输注前后的巨细胞病毒感染。研究者表示，慢病毒载体整合特征与其他基于慢病毒的HSC基因治疗研究一致，迄今为止，在分析的样本中，没有迹象表明插入致癌作用，也没有证据表明整合到癌基因中导致克隆优势。

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英国皇家曼彻斯特儿童医院的首席研究员Robert Wynn教授说道:“对于患有MPS-ⅢA的儿童及其家人来说，目前没有有效的治疗选择，而这样的结果无疑令人鼓舞。除了在外周持续植入基因校正细胞和超生理SGSH酶水平外，早期神经认知研究结果表明，大多数患者正在获得与健康儿童发育一致认知技能。其中一名患者中，我们还看到了疾病自然史的显著改善，我们希望在其他随访时间较长的患者中看到类似的结果。”

“基于我们在异染性脑白质营养不良和MPS-IH方面的研究项目，这些有前景的发现继续证明了我们的HSC基因治疗平台的能力，使经过基因矫正的细胞能够迁移到中枢神经系统，并将治疗酶和蛋白质局部输送到大脑，从而潜在地纠正多种严重情况下的神经变性。”Orchard Therapeutics的首席医疗官Leslie Meltzer博士说道。

Meltzer博士还表示：“虽然这些早期结果令人鼓舞，但仍需要更长时间的随访，因为这项试验中的大多数患者尚未达到疾病进展最严重阶段的典型年龄。我们正在与曼彻斯特大学和皇家曼彻斯特儿童医院的相关合作者，继续跟踪这项正在进行研究中的患者，并更全面地描述OTL-201的临床特征。”