亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是由于 HTT 基因突变引起的常染色体显性遗传病。HTT基因编码亨廷顿蛋白，对神经系统有重要作用，当该基因1号外显子上的 CAG 重复次数产生异常扩增时，会导致神经元中异常亨廷顿蛋白（mHTT）的积累，正常生理功能被破坏，引发大脑纹状体及皮层等多个区域的神经细胞死亡，从而导致患者产生症状。
亨廷顿病的典型临床特征是舞蹈样运动障碍、认知障碍及精神行为异常三联症。近年来，亨廷顿病（HD）的潜在治疗靶点和临床试验研究均取得了较大进展，但迄今为止，延缓HD病程进展的疾病修饰治疗药物尚未成功上市，故临床治疗仍采用药物对症治疗。亨廷顿病的新药从开发到上市需要多久？针对亨廷顿病的治疗，现在有哪些研究进展？在这篇推文里，我们将为病友和家属简要介绍目前的研究进展。
新药研发流程
新药研发通常需要10年左右，要经历早期药物发现、临床前研究、药物临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验）等步骤，还需经历严格复杂的药品注册和审批程序，由国家的食品和药品管理局（如美国FDA）批准，最终才能成功上市。新药申请、批准上市后，通常还需要进行Ⅳ期临床试验，评价新药在人群中广泛应用的疗效和不良反应，以便及时改进给药剂量、修订药品说明书等。[1, 2]
1、基因疗法
作为常染色体单基因显性遗传病，亨廷顿病的致病基因和发病机制相对较清晰，因此基因疗法是当前研究热点之一，包括反义寡核苷酸（ASO）药物、microRNA疗法、小分子mRNA剪接调节剂等。ASO是人工合成的单链DNA或RNA，能够与目的mRNA结合，诱导正常和突变型HTT转录本被RNase H（核糖核酸酶H）降解。人工设计的microRNA片段能够抑制或沉默HTT基因的表达，降低正常和突变型亨廷顿蛋白的水平。小分子剪接调节剂能够与mRNA前体结合，改变mRNA的剪接过程、触发mRNA的降解，从而降低突变和正常亨廷顿蛋白的产生。[2] 2、对症治疗 一些囊泡单胺类转运体-2 (VMAT-2) 抑制剂能够可逆性结合VMAT-2，抑制突触间隙内单胺类物质（多巴胺）再摄取至突触前，从而减少突触前囊泡内游离的多巴胺含量。这类药物抑制了突触前神经元向后传递神经信号，因此也减少了HD患者的不自主运动异常。 3、其他小分子化合物 参考文献 [1] https://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research [2] https://hdsa.org/hd-research/therapies-in-pipeline/ [3] Tabrizi SJ, Estevez-Fraga C, van Roon-Mom WMC, et al. Potential disease-modifying therapies for Huntington's disease: lessons learned and future opportunities. Lancet Neurol. 2022;21(7):645-658. doi:10.1016/S1474-4422(22)00121-1 [4] https://en.hdyo.org/a/745-roche-update-generation-hd2-study-open [5] https://ir.wavelifesciences.com/node/9126/pdf [6] https://www.neurologylive.com/view/phase-1b-2a-trial-wve-003-huntington-disease-initiated [7] https://vjneurology.com/amt-130/ [8] https://huntingtonsdiseasenews.com/news/how-branaplam-may-work-help-treat-huntingtons-study/ [9] https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-announces-ptc518-has-entered-phase-1-clinical [10] https://www.marketscreener.com/quote/stock/NEUROCRINE-BIOSCIENCES-I-10163/news/Neurocrine-Biosciences-Presents-Additional-Phase-3-Data-for-KINECT-HD-Study-Evaluating-Valbenazine-f-42192468/ [11] https://lirh.it/en/news/som3355-new-drug-treatment-chorea-symptom-huntingtons-disease [12] https://huntingtonsdiseasenews.com/huntexil-pridopidine/ [13] https://investor.sagerx.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-announces-third-quarter-2022-financial-results [14] https://huntingtonsdiseasenews.com/news/anx005-showing-potential-treat-early-huntingtons-interim-phase-2-trial-data-show/ [15] https://www.alzforum.org/therapeutics/pepinemab [16] https://azevan.com/pages/clinical-candidates-2/
