3月7日，默沙东在《新英格兰医学杂志》上发表了肺动脉高压新药Sotatercept三期临床试验STELLAR的全部结果，Sotatercept与背景治疗联用的积极临床结果有望改变肺动脉高压治疗现状。

Sotatercept是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白，可将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。

2021年默沙东以115亿美元收购Acceleron获得Sotatercept。已经获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。此前被行业媒体Evaluate列为2023年有望获批的十大潜在重磅疗法之一。

｜关于STELLAR临床研究

STELLAR 3期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，该研究旨在评估Sotatercept在接受WHO功能类（FC）II或III背景治疗的PAH成年患者（WHO第1组）中的安全性和有效性。

STELLAR研究共招募了323名受试者，所有患者WHO功能分级均为Ⅱ级和Ⅲ级，在入组前针对PAH至少接受了90天稳定背景治疗（包括单药、双联或三联治疗）。入组患者按1:1的比例随机分配，分别皮下注射sotatercept（起始剂量，0.3 mg/kg；目标剂量，0.7 mg/kg）或安慰剂，治疗时间是24周，试验期间患者背景治疗继续。

STELLAR研究的主要终点是运动能力，通过第24周6分钟步行距离（6MWD）基线的变化来衡量。

试验结果：

Sotatercept显著提高了患者运动能力，在第24周时，sotatercept组6MWD比基线增加了40.8米（95%CI，27.5-54.1;p<0.001）,安慰剂组为－1.4米（95% CI，－13.2~10.3），sotatercept组增加的中位数为34.4米（95% CI，33.0~35.5），安慰剂组为1.0米（95% CI，－0.3~3.5）。

此外Sotatercept在9项次要结局指标中的8项中,显示出具有统计学意义和临床意义的改善，包括WHO功能分类（WHO FC）和肺血管阻力（PVR）的改善。

次要终点的主要发现包括：

• 与安慰剂相比，Sotatercept在第24周实现多组分改善（定义为6MWD改善、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平改善以及WHO FC改善或维持WHO FC II）的患者比例显著更高（38.9% [n=63/163] vs 10.1% [n=16/160];p<0.001）。

• 与安慰剂相比,Sotatercept显示出-234.6 dyn·sec·cm的统计学显着降低（95% CI， -288.4 至 -180.8;p<0.001）

• 与安慰剂相比，Sotatercept在第24周的NT-proBNP水平较基线降低-441.6（95%CI，-573.5至-309.6;p<0.001），具有统计学意义。

• 与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者在第24周改善和维持WHO FC的可能性明显更大。Sotatercept组29.4%（n=48/163）的患者在WHO FC中有所改善，而安慰剂组为13.8%（n=22/160）（p<0.001）。

• Sotatercept显著减少了与临床恶化相关的事件（定义为任何原因的死亡或特定的非致命临床恶化事件）。中位随访时间为32.7周，Sotatercept组163例患者中有9例死亡或出现临床恶化事件，而安慰剂组160例患者中有42例死亡或出现临床恶化事件（HR=0.16 [95% CI，0.08至0.35];p<0.001）。

• 与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者达到或维持较低的法国风险评分（达到或维持所有三项低风险标准：WHO 功能分级 I 或 II、6 分钟步行距离> 440 米和NT-proBNP <水平 300 pg/毫升）的比例显著更高, 安慰剂（39.5% [n=64/163] vs 18.2% [n=29/160];p<0.001）。

• 在使用PAH-SYMPACT问卷的患者报告结局中，与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者的身体影响（较基线变化：-0.26 [95% CI，-0.49至-0.04];p=0.010）和心肺症状（较基线变化：-0.13 [95% CI，-0.26至-0.01];p=0.028）的平均得分显着降低。（PAH-SYMPACT是一种疾病特异性患者报告结果的工具。域评分范围为 0 到 4，分数越高表示症状的严重程度越严重）

• 使用PAH-SYMPACT的认知/情绪影响的平均得分在接受Sotatercept治疗的患者与安慰剂之间没有显着差异（p=0.156）。

安全性方面，与安慰剂相比，Sotatercept将临床恶化或死亡的风险降低了84%，中位随访时间为32.7周（HR=0.16 [95% CI， 0.08-0.35]; p<0.001）。Sotatercept的安全性与先前Sotatercept研究中观察到的安全性基本一致。

90.8%接受Sotatercept治疗的患者发生治疗紧急不良事件（TEAEs），而接受安慰剂的患者为91.9%，而严重TEAEs分别在12.9%和18.1%的患者中观察到。与安慰剂相比，Sotatercept更频繁发生的不良事件是出血事件、毛细血管扩张、血红蛋白水平升高、血小板减少症、血压升高和头晕。

｜关于肺动脉高压 （PAH）

肺动脉高压是一种罕见的、进行性的和危及生命的血管疾病，会引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡，致残致死率高。

根据柳叶刀杂志最新报道，2021年全球患肺动脉高压的人数占世界人口总量的1％，全球大约有4000万名肺动脉高压患者。

Ⅰ型肺动脉高压（PAH），以先天性心脏病相关PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关PAH常见，相关因素PAH中则以结缔组织病（CTD）最为常见。

目前在整个肺动脉高压家族中，尚无可治愈的肺动脉高压亚型。PAH 患者的五年死亡率约为 43%。

现阶段，肺动脉高压的治疗方式仍以靶向药为主。常用的靶向药物为磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂及前列环素类似物和前列环素受体激动剂，这些药物多数以扩张肺动脉为治疗目标，改善肺血管重构的能力有限，并不能从病理生理学层面延缓病情进展，患者死亡率并没有显著改善。

据不完全统计，全球处于临床阶段的治疗PAH的药物共有63个。

｜关于ActRIIA

ActRIIA，也称为激活素 RIIA，是一种激活素 II 型受体。在配体结合时，ACVR2A 可以形成由两种 II 型和两种 I 型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶组成的受体复合物。ACVR2A 是 Activin A、Activin B 和 Inhibin A 的受体。

目前靶向ActRIIA的药物管线较少，Sotatercept进展最快。

参考资料

1、公司官网

2、Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Eng J Med. 2023 March 7 (Epub ahead of print)

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