Pharming Group公布了Leniolisib的II/III期关键性试验最新数据：这种药物旨在用于治疗一种名为PI3Kδ过度活化综合征（activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome，APDS）的原发性免疫缺陷。

荷兰鹿特丹Erasmus MC临床免疫学顾问Virgil Dalm博士主要研究者评论说："Pharming的研究结果让我激动不已，这项结果进一步支持了将leniolisib作为一种耐受性良好并使APDS患者受益的试验性治疗药物。结果显示出了leniolisib的长期耐受性，研究治疗的中位持续时间刚超过了2年（102周），有5例受试者接受了5年或更久的治疗。APDS患者经常反复受到感染，需要终生免疫球蛋白替代疗法（IRT）来减轻这一负担。值得一提的是，leniolisib治疗显示年化感染率显著降低，接受IRT治疗的研究患者有37%能够减少或完全停止他们的IRT治疗方案。对于任何关于先天性免疫缺陷的研究来说，这都是一个了不起的成果，并且通过对leniolisib的持续研究，我期待为APDS患者的改进治疗方案贡献知识。"

正在进行的拓展研究包括37例12岁或以上的APDS患者，在中期分析截止时，他们每天两次接受70 mg选择性PI3Kδ抑制剂leniolisib的治疗，时间最长达六年零三个月，研究治疗的中位持续时间为102周。研究主要目的在于评估长期leniolisib治疗在先前参与过II/III期leniolisib研究的青少年和成年APDS患者中的安全性和耐受性。拓展研究的次要终点在于评估长期leniolisib治疗药物在这些患者中的疗效和药代动力学。

中期分析发现，leniolisib在研究进行到此时耐受性仍保持良好。分析还表明了随机对照试验中所看到疗效结果的持久性，与安慰剂相比：在淋巴结大小的减小和幼稚B细胞增加的共同主要目的方面有显著改善。中期结果显示，APDS患者中常见的，对于免疫失调和缺陷（临床表现包括感染、淋巴细胞增殖、自身免疫、肠病、支气管扩张、更高淋巴瘤风险和早期死亡率）的良好长期影响。

中期分析中报告的大多数不良事件 (AE) 为1级和2级，包括上呼吸道感染、头痛和发热。1级不良事件最轻微，5级则最严重。总体而言，13.5%的不良事件与研究药物有关；这些不良事件，包括体重增加、关节痛、高血糖和中性粒细胞计数减少。在分析中，评估的所有不良事件，16.2%被归为严重，但没有一例被确定为与研究治疗有关。研究参与者中有一人死亡，被确定与研究治疗无关。

在研究参与者中，一些人出现了APDS疾病标志物的减少，个体之间的反应水平各异。

反应包括：

· 淋巴结肿大与脾肿大的减小和IgM水平降低；

· 贫血症状、血小板减少症和淋巴细胞减少症改善或解除；

· 所有受影响患者中性粒细胞减少症解除。

重要的是，37%接受免疫球蛋白替代疗法（IRT）的参与者在服用leniolisib期间能够减少IRT的使用。六例患者摆脱了对IRT的依赖，其中四例患者在数据截止时不依赖IRT已达1至2.5年。截至中期分析的截止日期，在试验前有淋巴瘤病史的三例患者中，参与研究时无人出现复发或新发淋巴瘤。

Pharming首席医学官Anurag Relan对此评论道："Pharming很高兴分享关于leniolisib长期安全性和有效性的积极中期发现。2022年美国血液学会（ASH）年会上宣布的结果建立在今年早些时候宣布并发表于2022年11月《Blood》期刊上的II/III期研究结果上，其强调了leniolisib在控制出现APDS免疫相关症状方面的潜力。我们非常自豪能够开发出可能成为第一种针对APDS病因的药物，从而帮助填补尚未得到满足的需求。"

中期分析结果与2022年2月2日首次报告的II/III期临床试验数据一致，该试验研究了作为成年和青少年APDS患者的治疗方法，与安慰剂相比，II/III期临床试验中的患者实现了指示性淋巴结尺寸的显著降低以及外周血中幼稚B细胞百分比的增加。

根据II/III期临床试验结果和长期、开放标签拓展数据，美国食品和药物管理局（FDA）正在对Pharming的leniolisib用于治疗青少年和成人APDS的新药申请进行优先评，并且指定2023年3月29日为《处方药使用者付费法案》（PDUFA）的目标日期。此外，Pharming针对leniolisib用于相同患者群体的上市许可申请（MAA）已被欧洲药监局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的受理并授予加速评估。预计leniolisib将在2023年上半年获得在欧盟的上市许可。

| 关于活化磷肌醇 3-激酶δ 综合征 (APDS)

APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷病，每百万人中约有1至2人受影响。APDS是由两种调节白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇 3激酶δ）通路过度活化。PI3Kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。当这一通路过度活化时，免疫细胞无法成熟和正常工作，导致免疫缺陷和调节异常。APDS的主要特征是严重的复发性窦肺感染、淋巴细胞增殖、自身免疫和肠道病变。由于这些症状可能与其他原发性免疫缺陷在内的各种病况相关，APDS患者经常被误诊并遭受平均7年的诊断延迟。由于APDS是一种进行性疾病，这种延迟可能会导致损伤随时间累积，包括永久性肺损伤和淋巴瘤。确诊这种疾病的唯一方法就是进行基因检测。

| 关于leniolisib

Leniolisib是IA PI3K类110 kDa催化亚基δ异构体的小分子抑制剂。PI3Kδ主要在血液细胞中表达，将磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）转换为磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），对正常免疫系统功能至关重要。Leniolisib可以抑制PIP3的产生。PIP3作为一种重要的细胞信使，通过PDK1激活AKT，同时调节多种细胞功能：如增殖、分化、细胞因子生产、细胞生存、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kẟ和PI3Kγ主要在造血细胞中表达。PI3Kẟ的核心作用是调节适应性免疫系统（B细胞以及少部分T细胞）和先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞）的多种细胞功能，这强烈表明PI3Kẟ是针对APDS等免疫疾病可行且可能有效的治疗靶标。迄今为止，在对健康受试者进行的I期首次人类试验以及对APDS患者的II/III期允许注册研究中，Leniolisib均表现出良好耐受性。

原文标题：

Pharming announces positive interim analysis data from open-label extension study of leniolisib in presentation at the 64th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition