近日，AI Therapeutics公司宣布，其在研疗法AIT-101，在治疗携带C9ORF72基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）住院患者的2a期临床试验中获得积极结果。在这项研究中，服用AIT-101的受试者在12周内表现出药物与靶结合的生物标志物表达增加，毒性蛋白聚集体减少73%。该研究还达到了其主要终点，即安全性和耐受性，以及确认药物和三种活性代谢物递送至大脑。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，也被称为“渐冻症”。这种疾病的患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致患者的肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命小于5年。目前，许多基因被认为与此疾病有关联，C9ORF72基因中六核苷酸序列的重复扩增是ALS患者中最常见的基因突变，出现在40-50%的遗传性ALS患者中，和5-10%的散发性ALS患者中。
AIT-101是脂质激酶PIKfyve的潜在“first-in-class"、强效和高选择性抑制剂。抑制PIKfyve导致转录因子TFEB的激活，TFEB通过自噬溶酶体途径增加毒性蛋白聚集体的清除。目前已证实AIT-101可减少人类受试者的聚集体，改善家族性和散发性ALS体外模型中运动神经元的存活，并改善TDP-43突变ALS动物模型的功能缺陷。AIT-101和它的活性代谢产物可以穿越血脑屏障，对中枢神经系统的神经元产生作用。
在15例C9ORF72 ALS受试者中开展的这项为期24周的研究包括12周、随机、安慰剂对照部分，其中受试者以2：1的比例被分配至AIT-101组或安慰剂组，随后为12周的开放性扩展研究。主要、次要和探索性终点包括安全性、耐受性、脑脊液中药物和活性代谢物的水平、AIT-101对靶点结合生物标志物的影响、毒性蛋白聚集体和神经退行性病变。
除了今天的2a期临床数据，AI Therapeutics还首次披露AIT-101在ALS的TDP-43动物模型中显示出疗效。这些新的数据，表明该药物可能在多种形式的ALS中具有广泛的适用性。
耶鲁大学神经外科系主任、遗传学和神经科学教授、AI Therapeutics公司科学顾问委员会主席Murat Gunel博士说：“这项研究提供了AIT-101能够清除可能导致ALS不良病理的毒性蛋白聚集体的早期临床证据，并为进一步的临床研究提供了强有力的理论基础。”
