Arrowhead前不久公布了正在进行的ARO-ANG3二期GATEWAY临床研究的中期数据。ARO-ANG3是该公司的研究性RNAi疗法，旨在降低纯合子家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)患者的血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)的表达。该公司目前正在计划一项三期研究，以进一步研究ARO-ANG3，并打算在2023年下半年与监管机构举行会议，讨论拟议的研究设计。
Arrowhead的首席医疗官Javier San Martin博士说:“尽管与高LDL胆固醇相关的心血管疾病的治疗取得了进展，但HoFH患者特别需要一种作用于LDL受体之外的机制，如ANGPTL3的抑制性，以及剂量方案，都有助于提高用药的依从性。在对HoFH患者进行的ARO-ANG3 GATEWAY研究，以及我们之前在不同水平和不同病因的高胆固醇血症患者人群中开展的临床研究，产生的数据表明，抑制ANGPTL3可显著降低LDL-胆固醇、Non-HDL-C、甘油三酯、ApoB和其他关键脂质、致动脉粥样硬化脂蛋白。这些结果非常令人鼓舞，推动着我们在HoFH患者中快速推进ARO-ANG3临床研究的计划。”
GATEWAY研究的主要发现如下：
▲ 在研究的第20周，在第1天和第84天给予200 mg或300 mg ARO-ANG3得到以下变化：
☆ LDL-C (Martin-Hopkins)的平均降幅分别为48.1%和44.0%
☆ ApoB平均降低分别为39.2%和34.5%
☆ ANGPTL3的平均降幅分别为82.7%和80.1%
▲ 以上降幅是在持续标准治疗(包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9)的基础上实现的抑制和分离
▲ 使用ARO-ANG3抑制ANPTL3也降低了HDL-C、非HDL-C和甘油三酯，这与已发表的人类遗传数据一致
▲ 安全性和耐受性：
☆ 总体而言，在HoFH患者中无新的不良事件；
☆ 无导致停药、中断给药或退出研究的紧急不良事件；
☆ 1例严重不良事件：有广泛动脉粥样硬化性心血管疾病病史的患者产生2度房室传导阻滞，与ARO-ANG3无关
| 纯合子家族性高胆固醇血症
纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)是家族性高胆固醇血症中最严重、最罕见的一种类型，若不及时治疗可导致冠状动脉疾病的早期临床表现。大多数HoFH病例是由编码LDL受体的低密度脂蛋白受体(LDLR)基因突变引起。因此，LDLR功能障碍或缺失导致HoFH的患者可能对他汀类药物等标准治疗产生耐药性，甚至对PCSK9抑制剂等替代治疗产生耐药性。因此，HoFH患者对LDL受体以外的机制(如治疗性ANGPTL3抑制)发挥作用的其他治疗需求特别高。
| 关于GATEWAY 2期研究 AROANG3-2003 GATEWAY研究是一项二期开放标签研究，在18例HoFH患者中评估了每12周给药1次200 mg和300 mg ARO-ANG3的疗效、安全性和耐受性。初始治疗期长达36周，可选择24个月的延长治疗期。本研究的主要终点是LDL-胆固醇相对于基线的变化百分比。 | 关于ARO-ANG3 ARO-ANG3是一种试验性RNAi疗法，旨在降低血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)的表达，而ANGPTL3是肝细胞表达的脂质和脂蛋白代谢的调节剂，具有多种潜在作用模式，包括抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶。鉴于ANGPTL3对各种脂蛋白和甘油三酯代谢的抑制作用，ANGPTL3表达减少和循环水平降低可能会提高LDL -胆固醇、HDL -胆固醇和甘油三酯的清除。 原文标题： Arrowhead Presents Interim Data from ARO-ANG3 Phase 2 GATEWAY Study in Patients with HoFH- 44-48% Mean Reductions in LDL-C Achieved on Top of Continued Standard of Care- Phase 3 Planning is Ongoing 译：沈琳
