概要

日前，Ultragenyx制药公司宣布，在其关键性的1/2/3期Cyprus2+临床研究的1期阶段，所有患者均已在三个剂量递增队列中接受了UX701给药。该公司正在研究的AAV9基因疗法旨在通过一次静脉输注实现ATP7B铜转运蛋白的稳定表达，目标是正常化肝豆状核变性患者的铜代谢。

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关于肝豆状核变性

肝豆状核变性也叫Wilson病是一种由ATP7B基因突变引起的罕见遗传疾病，该突变导致ATP7B蛋白（铜的转运蛋白）的产生不足，这种铜结合蛋白的功能丧失导致肝脏和其他组织（尤其是中枢神经系统）中铜质积累，以及铜蓝蛋白无法正确分配铜质。肝豆状核变性患者会出现肝脏问题、神经系统问题问题等。患有肝病的患者可能会出现疲劳、食欲不振、腹痛和黄疸等症状，并可能进一步发展为纤维化、肝硬化、威胁生命的肝功能衰竭和死亡。目前肝豆状核变性患者通过减少铜的吸收或使用终身螯合疗法从体内移除过量的铜来治疗，但仍存在未满足的需求，因为一些接受治疗的患者会经历临床恶化和严重的副作用。

关于UX701

UX701是一种正在研究中的AAV9基因治疗，旨在通过一次静脉注射稳定表达ATP7B铜转运蛋白。在临床前研究中，已经显示出可以正常化体内的铜运输和排泄。美国食品药品监督管理局（FDA）已经授予UX701孤儿药品认定。

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Cyprus2+ 1/2/3期研究旨在评估UX701治疗肝豆状核变性可能性的研究分为三个阶段设计。在第一阶段，将对UX701的三个剂量水平的安全性和有效性进行评估，评估周期为52周，并为第二阶段的进一步评估选择一个剂量。在此阶段，共有15名患者被纳入三个连续的剂量组。

在第二阶段，将有新的患者队列以2:1的比例随机接受选定剂量的UX701或安慰剂。在第二阶段的52周将进行主要的安全性和有效性分析。主要有效性终点是第52周24小时尿铜浓度的变化和标准治疗药物百分比的减少。在最初的52周研究期之后，所有患者都将在第三阶段进行长期随访。

2023年10月分析师日公布的数据展示中表明，UX701在第一剂量队列中耐受性良好，截至数据截止日期，未观察到任何意外的相关治疗出现的不良事件。第一队列中入组的五名患者中有四名已开始逐渐减少标准治疗，其中两名患者完全停止了螯合剂和（或）锌治疗。预计2024年上半年将公布1期阶段的所用三个剂量队列的中期数据，随后将在2024年下半年选择剂量并启动2期阶段。

Ultragenyx的首席医疗官Eric Crombez医生表示:“在患者、医生和WD社区的支持下，我们完成了Cyprus2+计划1期阶段的注册，这使我们离开始键性的2期随机安慰剂对照研究迈出了重要一步。除了这项研究的无缝性质外，另一个重要特点是它利用了我们的Pinnacle PCL平台，这使得我们能够支持1期的研究，表明我们平台的生产力提升能够支持更大规模的临床项目。”

新闻来源

1. Ultragenyx Announces Completion of Dosing Across Stage 1 Cohorts in Pivotal Phase 1/2/3 Cyprus2+ Study Evaluating UX701 Gene Therapy for the Treatment of Wilson Disease. Jan 25,2024. From https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/25/2817385/20739/en/Ultragenyx-Announces-Completion-of-Dosing-Across-Stage-1-Cohorts-in-Pivotal-Phase-1-2-3-Cyprus2-Study-Evaluating-UX701-Gene-Therapy-for-the-Treatment-of-Wilson-Disease.html