张雪是一位平凡的母亲，在她阳光热忱的笑容里，写满了对生活和未来的激情。然而她又是一位不平凡的母亲：笑容背后，很难想象到她是一位罕见病患儿的母亲。女儿畅雨七年前出生，天使般的宝宝驱散了盛夏的炎热，然而孩子带给父母的欣慰仅仅持续了七天，正常喂养的孩子却因吞咽功能异常导致重症吸入性肺炎。
这仅仅只是一个开始。此后，小畅雨呈现了越来越多的异常发育症状：瘦小的身体、彻夜不止的哭闹、学习走路与说话困难重重。直至孩子满周岁时被评估为智力异常，张雪开始带着小畅雨辗转于各大医院的神经内科门诊。在复旦大学附属儿科医院，孩子被确诊患有天使综合征。
小畅雨与妈妈张雪（天使综合征之家创立者）
“天使”宝宝与“天使”医生的缘分
“你能幻想一个电池每天充电5分钟，却可以让机器待机一整天吗？很多天使综合征患儿如果不服用药物催眠，全天几乎都不用睡觉，医生说这对他们的大脑损伤很大。”在复旦大学附属儿科医院神经内科门诊外，望着一群面容白皙可爱且玩闹不止的天使综合征患儿，张雪平静地谈起每位家长夜间护养患儿的艰辛。王艺教授则是该院神经内科的主任医师，小畅雨正是经过王艺教授团队反复跟踪诊断之后才得以确诊。王艺教授表示，天使综合征是数千种罕见病当中具代表性的“常见”罕见病：“难治性癫痫是该疾病最严重的典型症状，此外多数患儿还有生长发育迟缓、咀嚼功能障碍、语言智力低下、睡眠主动性差、运动共济失调等表现。”
天使综合征的发现其实不乏偶然性。英国医生Harry Angelman于上世纪60年代遇见过三名智障患儿，他们的症状不尽相同，却都表现出刻板的运动姿势以及高频的无意识笑容。尽管当时缺乏基因测序手段，这位以Angelman（天使）为姓氏的医生，仍以过人的专业背景、灵感和勇气将三位患儿归类，并命名这种罕见病为快乐木偶综合征。之后他提出的假说被学术界不断证实，只是疾病的名称直接更换为这位医生的姓氏——Angelman Syndrome （天使综合征）。爱笑的患儿们从此被称为“天使“宝宝，或许是冥冥中自有天意。
英国儿科医生Harry Angelman博士
（图片来源：佛罗里达大学官网）
天使综合征患者第15号染色体11-13区域UBE3A基因缺乏或异常，这是人体内著名的印记基因之一：即父源染色体该基因通过非编码RNA方式沉默，正常情况下只有母源基因表达。该基因编码E3泛素连接酶EA6P蛋白，如果该基因出现拷贝数异常扩增会导致自闭症，而基因缺失或不表达则会导致天使综合征，这也显示了神经系统泛素化异常可能导致严重后果。王艺教授详细解释了医学界已确认的四种亚型：“最常见的一类为母源15q 11-13染色体区域缺失，如果缺失片段过大，还可能波及邻近的黑色素相关基因，所以不少患儿呈现出皮肤毛发异常浅色的特点。第二类是母源染色体该区段呈现异常甲基化沉默现象，即人体印记中心失调。第三类是UBE3A基因发生点突变。第四类则是患儿第15号染色体发生父源单亲二倍体现象，则两个父源UBE3A基因拷贝都自动显示沉默印记。”
美国杜克大学姜永辉教授也通过多个合作项目，参与了中国不少天使综合征患儿的诊断。他表示少数患儿即使接受现有全部方式检测仍无法确诊：“他们的基因变异可能还存在更为复杂的分型，有学者认为可能是患儿UBE3A基因非编码区产生点突变，或者存在其他突变基因影响EA6P蛋白正常表达，也许在未来会有更加精准的全基因组分析手段或者转录组测序手段，帮助更多患儿尽早确诊。“小畅雨仅经一项检测就证明其相关染色体区段缺失，张雪认为女儿已属不幸中的万幸。确诊之后，小畅雨在白衣天使们的守护下，踏上了漫长的康复之路。
中国天使综合征之家合照
大数据精准平台：探索罕见病一站式诊疗
其实，小畅雨的康复历程起初也走了一些弯路。“过去不少罕见病没有针对性康复计划，畅雨最早接受的是常规脑瘫与自闭症患儿训练，没想到不精准的康复计划反而会更早促发天使宝宝出现癫痫症状，且进一步恶化睡眠状况。”张雪根据女儿的情况，与专家实时动态对接，并辅助以合理的药物治疗，终于逐步摸索了更多适合天使宝宝掌握语言、咀嚼、运动等能力的方法。在成人看护下，如今小畅雨已经可以自主完成基本的饮食、睡眠、运动和玩耍，且免疫力明显优于普通患儿，很少出现感冒、发烧、腹泻等小儿常见病症状。孩子的每一次进步，都意味着比常人更多的付出，更是家长和医生共同努力的成果。
王艺教授认为罕见疾病意味着终身疾病管理，从患儿不同年龄段身心特征观察分析，到他们的饮食、药品、接种计划，以及未来的电子工具使用和特殊学校学习生活，还有家长孕育第二胎的相关咨询和遗传监测，都需要纳入全方位评估。除了康复训练之外的医学治疗手段，王艺教授总结道：“由于人脑功能与分子机制的复杂性，许多罕见病都会呈现出由基因缺陷导致的神经系统功能异常，有一半左右的罕见病主要症状即为癫痫。目前包括天使综合征在内的多数罕见病尚无对病治疗的药物，除了针对性康复训练，我们还需要对危害最大的症状——癫痫进行对症治疗。一旦癫痫短时间内持续发作，则可能消耗掉近期所有康复训练的成果。”
因为人口基数大，中国目前拥有全球数量最多的天使综合征患儿，预计为400-500人。针对全国各地患者的神经元网络特征，复旦大学附属儿科医院已完成了大规模天使综合征注册临床研究。张雪回忆起长达一年的体检数据搜集工作感慨万千：“王教授集结了放射科、脑科、肿瘤科等多个团队力量，每周末利用同类机器、在相同环境、对同样的染色体区段和基因位点进行检测，常常要加班到凌晨。”王艺教授非常感谢所有患儿家属与临床机构医疗工作者的并肩作战：“每个罕见病致病机理其实都是大自然赐予研究者的礼物，只有分析功能异常的组织器官，才能明确正常遗传机制和分子通路。”王艺教授希望通过这些研究数据，更好地了解天使综合征的疾病特点与患者需求，并以此为样板探索更多罕见病诊疗的一站式模式。
其实癫痫也是儿童神经系统最常见的慢性疾病之一，发病率达0.5%～1%，如何在茫茫人海中鉴别出患有罕见病的癫痫病人呢？正是鉴于癫痫病因复杂且许多患者发病由遗传因素导致，科技部重大专项——国家癫痫精准医学项目将在伴有癫痫症状的罕见病诊疗康复过程中发挥重要作用。王艺教授即为该项目负责人，她表示该项目将选择2万例与遗传相关的癫痫病例，对所有病例的表型要素进行多维度标准化检测，分析遗传变异数据进行并绘制癫痫的基因突变谱；最后对特定症状表型的癫痫病人数据进行跨层次整合分析。“全国天使综合征临床研究也是国家癫痫精准医学项目的组成部分。我们希望把临床表象与内在机制联系起来，帮助临床医生在未来更好地诊治罕见病和其他疾病患者，并使这个平台成为转化医学的起点。”
孤儿药、基因疗法蓄势：曙光在前方
爱尔兰演员科林·法瑞尔（Colin Farrell ）也是一位天使综合征患儿的家长，多年来他在工作之余积极奔走呼吁，并支持西方天使综合征公益组织（Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics, FAST）的成长壮大。他曾多次在公开场合表示，在罕见病尚无治愈性药物疗法的情况下，关爱、对症治疗与训练也能实现很好的康复成果：“家长在患儿确诊后一定会经历难以想象的艰辛。但我要告诉这些家长，你们并不孤单。让孩子寻找自己的能力极限，未来还有成百上千个梦想与奇迹，等待我们和孩子共同努力去实现。“
张雪则是中国天使综合征组织的创立者。正是有感于国内很多城市及医院缺少正规的针对性康复体系，张雪认为自己有义务将专家不断摸索总结的特定经验逐步推广，让更多天使宝宝的家长能够尽早接受正规的康复训练。“西方天使综合征组织已经有多年的发展历史，许多不同国家的患儿家庭都加入其中。中国拥有最多数量的天使宝宝，我希望从我做起，所以建立了国内的天使综合征之家。”为了能够在茫茫人海中寻找到天使宝宝，张雪还成了不少大医院神经内科的常客，有时她还会带着女儿一同前往，主动向普通门诊医生介绍女儿以及天使综合征患儿的康复治疗经验，并希望通过这些科室集结全国患者的信息。正是通过持续不懈的努力，年轻的天使综合征之家已吸纳了数百名家长加入。
其实除了让孩子控制病情和通过特殊训练获得不同程度生存能力，所有家长们内心都还藏着一个梦想，他们渴望有一天，显著缓解病情甚至治愈这种罕见病的药物或疗法会出现。姜永辉教授表示，近年来西方有不少在研药物都将目光瞄准了天使综合征，从有望改善大脑电生理的米诺环素（Minocycline）、调节UBE3A基因下游蛋白的OV101、到获FDA孤儿药认定的Agilis基因疗法、甚至是特异性激活患者父本沉默UBE3A基因的RNAi 疗法。“其中OV101已经进入临床2期阶段，而有的疗法还需要克服基因或蛋白脱靶风险，但相关机制还是会给更多科学家带来启示，给孩子和家长们带来希望。”
王艺教授也对前沿技术寄予厚望：“多年前通过基因疗法调控疾病相关蛋白表达量，或增减相关致病基因都是不可想象的。而今就在我们医院，已经有两种罕见病——脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）和杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）相关基因疗法开展临床试验。我相信科学的力量最终会让梦想的光芒照进现实。”
谈到自己运营天使综合征之家最深的感触，张雪说道：“也许很多年前，不少罕见病患儿家长会说，自己哪怕比孩子多活一天也好。但我相信，在基因疗法不断发展、特殊儿童康复体系和社会关爱系统不断完善的时代，即使我们有一天先他们老去，孩子也一定能够健康、平安、快乐地生活下去！”
