辗转多家医院，终于确诊！

最近，刚满周岁的宝宝米奇（化名）反复出现咳嗽、口唇青紫和呼吸急促，而且一直以来生长发育迟缓，因“肺炎”、 “肝肿大”和“营养不良”，米奇已辗转就诊于多家医院，但却经久不愈……

一

一年前，可爱的米奇出生，让年轻的父母欣喜万分。但没过多久，家人就发现未满月的米奇总是咳嗽，呼吸很费力，而且哭闹声音也不响亮。

在当地医院检查后，医生以“肺炎”将米奇收治入院。

当地医院记录显示，米奇住院后多项生化指标异常，肝巨大、凝血功能极差，检验科多次回报危急值，胸部CT提示双肺弥漫性渗出。

在当地医院予积极抗感染、输血制品、吸氧、机械辅助通气、保肝等治疗后，米奇的“呼吸衰竭”和“肝功能衰竭”有所好转，但一直不能脱离鼻导管吸氧。米奇父母无奈地买了制氧机和监护仪在家进行“氧疗”。

然而米奇一直胃口不佳，枯瘦如柴，经常因“感冒”住院，咳嗽反复不能缓解，这让米奇的父母焦虑不安，心疼不已。

二

2019年9月初，米奇再次发热，干咳剧烈，并出现口唇青紫，焦急的父母决定转至上海治疗。在复旦大学附属儿科医院急诊就诊后，米奇通过“急诊重症留观多学科会诊”的绿色通道第一时间收入了呼吸科。

米奇入院后咳嗽喘息仍然明显，伴有间歇性呕吐及低血糖，需要较高流量（2L/min）鼻导管吸氧和静脉营养、鼻饲喂养才能维持生命体征平稳。

血检验提示贫血、血小板升高、凝血功能差、肝功能异常；

头颅CT提示脑外间隙增宽、脑发育不良；

胸部CT提示肺部弥漫性渗出伴间质改变，呈“铺路石”样影像改变。

经常规抗感染、保肝、输注血浆和免疫球蛋白、营养支持、雾化平喘等治疗后，米奇的临床症状无明显改善。

呼吸科主任王立波教授考虑米奇可能是由基因缺陷导致的以呼吸系统表现为主、全身多系统受累的“综合征”，很快联系了肺部遗传罕见病专家钱莉玲教授，给患儿“加急”做了家系的基因检测，即WES（全外显子测序）。

入院时的胸部X线片和CT提示肺部弥漫性渗出伴间质改变（点击查看大图）

同时为了探索米奇“间质性肺病”的病因，儿科医院气管镜团队为米奇做了局部肺灌洗，发现米奇的肺泡灌洗液呈“乳白色”的牛奶样改变，符合“肺泡蛋白沉积症”灌洗液的典型改变，肺泡灌洗液的病理显示PAS染色阳性，确诊为“肺泡蛋白沉积症”。

初次气管镜检查显示肺泡灌洗液呈乳白色的“牛奶”样改变

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）

这是一种儿科罕见病，因肺泡腔内充满大量脂质蛋白物质而造成的逐渐加重的呼吸困难和低氧血症， 以肺泡腔内充满大量过碘酸雪夫（PAS）反应阳性的蛋白物质为主要病理特征。

PAP临床表现多样，多数患者均隐匿起病，临床症状缺乏特异性，主要表现为进行性加重的气促和呼吸困难。早期多在中等量活动后自觉症状明显，随病情进展而出现呼吸困难、发绀、杵状 指/趾等表现；咳嗽也是PAP主要表现之一，多为干咳。

x线可表现为云絮状密度增高影，高密度阴影内可见肺纹理影和增厚的网格状小叶间隔，病灶多对称分布；高分辨率CT（HRCT）上呈现“铺路石”征（crazy paving appearance，CPA），由弥散性磨玻璃影及其内部的网格状小叶间隔增厚组成。

PAP按病因分为：

先天性PAP（基因如SP-B、SP-C、ABCA、TTF1、MARS、GM-CSF等突变导致肺泡表面活性物质的产生及代谢紊乱）
继发性PAP [ 赖氨酸尿性蛋白耐受不良、急性硅肺病和其他吸入综合征、免疫缺陷病、恶性肿瘤、造血系统疾病（如白血病）等引起继发性巨噬细胞功能受损使表面活性物质清除异常 ]

特发性PAP（为常见类型，约占PAP患者总数的90%，可能与GM-CSF的自身抗体导致肺泡巨噬细胞的成熟及清除功能受损相关）

米奇以慢性咳嗽起病，以干咳为主，肺部HRCT呈“铺路石”征改变，肺泡灌洗液呈“乳白色”的牛奶样改变且病理显示PAS染色阳性，符合PAP的临床诊断，但具体病因学的分类需要进一步临床检查来确诊。

三

PAP的传统治疗是激素和免疫抑制剂，标准治疗方法是全肺灌洗，但后者的风险极高。

经过一段时间的激素（甲强龙）治疗，米奇的呼吸道症状暂时缓解了，但情况依旧不容乐观——肝脏仍然很大，凝血功能极差，血小板和白细胞异常升高，血糖也常常低于正常值，虽然1岁了但仍然不能“独坐”。

于是，王立波教授组织了全院疑难病例多科讨论：

■ 呼吸科王立波主任表示患儿肺泡灌洗液呈乳白色的， PAS染色阳性，提示PAP，目前甲强龙等治疗效果欠佳，只有进行全肺灌洗才能改善患儿呼吸困难情况，为后续的药物治疗提供可能。

但患儿年纪小，肺灌洗风险极高；PAP终末期病人需要肺移植，而国内尚无PAP患儿肺移植的先例，只有开展全肺灌洗，才能改善PAP患儿的生存质量和预后。

■ 麻醉科王炫主任表示全肺灌洗的风险高。首先是低氧血症，有文献报道经皮氧可能低至30%，特别是置管和灌洗初始期，成人PAP进行全肺灌洗后平均16.9月时有56.2%的患者出现疾病复发；国外也有儿童全肺灌洗后症状复发的报道，要做好抢救准备和家属的知情告知。

其次是导管漏水、球囊破裂、气胸等并发症，都是比较难以避免的，我们国内尚无儿童全肺灌洗的经验，需要做好充分手术准备。

■ 肝病科谢新宝副主任表示患儿目前肝脏大、肝功能异常，伴凝血功能差、低血糖，建议输注血浆改善凝血功能后进行肝穿刺活检，需排除糖原累积症等遗传代谢病导致的肝病和间质性肺病。

■ 重症医学科陆国平主任表示该患儿目前PAP的具体病因不明，起病年龄小且存在多系统功能受累，先天性PAP的可能性大，同时需排除代谢性及血液系统疾病，建议完善甲状腺功能、骨髓穿刺、基因检查的结果以明确病因。

另外，患儿长期代偿慢性缺氧，代偿能力有限，全肺灌洗可引发呼吸心脏骤停，需精密地制定手术方案和抢救医护的配置。

最后，专家们一致认为找到病因是治疗和预后评估的关键，于是进一步对米奇进行了肝脏穿刺活检、甲状腺功能检测、头颅MRI及骨髓穿刺等检查。

基因检查报告证实米奇存在IARS基因突变。

据王立波教授介绍，该基因突变可导致精神运动发育迟滞、肝功能异常、生长发育迟缓、血小板异常等多系统功能障碍。
虽然该基因突变导致间质性肺病的报道较少（全世界范围内仅2例），却可发展为危及生命的“肺泡蛋白沉积症”，已报道的2例患儿分别于4月龄和6岁时死于“呼吸衰竭”。

四

明确病因后，呼吸科的气管镜室团队决定为米奇实施全肺灌洗手术。

气管镜室的陆爱珍主任表示，这是儿科医院首次，也是国内首例对IARS基因突变导致的PAP进行全肺灌洗术，操作难度极大，风险极高，国外目前对如此小年龄儿的类似操作也非常罕见。气管镜团队在阅读了大量文献并向兄弟单位取经后制定了周密的治疗方案，术前反复论证和演练，为手术顺利保驾护航。

为了保证手术中的通气安全，整个团队通力合作，先用2.8mm的纤维支气管镜引导3.5mm带套囊气管插管行右侧支气管插管，给予单肺机械通气；再用7F气管封堵器封堵左侧支气管；置管后，患儿取右侧卧位，通过7F气管封堵器灌洗左肺。操作过程中每一位医生都心思缜密，操作精准，确保置管和通气顺利。

全肺灌洗手术过程中医护团队的通力合作

灌洗时，医生首先将温热的生理盐水注入肺内，然后将液体在肺内保留片刻并给予充分震荡，浑浊的乳白色“牛奶”样液体被灌出。反复灌洗10余次，灌洗液共达550余毫升，回收500毫升，回收率高达90%。

全肺灌洗术中肺泡灌洗液由浑浊逐渐变澄清

术中医护人员严密监测患儿生命体征和血气、电解质，反复进行床旁B超检查肺部情况。

术后，米奇复苏顺利，未吸氧下经皮氧100%，监护生命体征平稳。

术后1周复查胸片和胸部CT均提示肺部病变好转，患儿不吸氧下呼吸平稳出院。

至此，国内首次针对IARS基因突变导致的PAP患儿的全肺灌洗手术圆满成功！

米奇目前全肺灌洗后近2月，复查胸片和CT较前明显改善，现已完全离氧，居家口服激素（甲泼尼龙片）巩固治疗中，食欲和体重较前明显增长。虽然秋冬季节冷空气刺激后仍有咳嗽，夜间睡着后呼吸稍促，但再无口唇或指甲的青紫发作。

全肺灌洗后复出胸片和CT较前明显改善

肺部遗传罕见病专家钱莉玲教授表示PAP患儿需长期慢性肺病门诊随访，常规1~3个月随诊一次，根据患儿临床症状和慢性缺氧情况综合评估再次全肺灌洗（一般间隔6~12个月）。

主任总结

王立波教授表示，对于肺部疑难罕见病，基因检测为我们临床提供了新思路，多学科讨论和合作使得米奇能在最短的时间内明确病因诊断。目前肺泡蛋白沉积症的标准治疗就是全肺灌洗，但对于小年龄患儿的风险非常高，大容量全肺灌洗时气道保护和氧合维持是一个巨大的挑战，且国际上尚无相关的操作指南。

面对IARS基因突变导致的PAP对患儿的生命造成威胁、生存质量和生长发育受到极大限制的情况，我们临床医生开拓思路，突破自我、不畏艰险；与各相关科室精诚合作、详尽评估，制定周密的治疗方案；手术时胆大心细、精准操作，终于使儿科医院首例婴儿全肺灌洗术旗开得胜！

患儿家人的感谢信

科室介绍

复旦大学附属儿科医院呼吸科的学科带头人为王立波主任，有22名专科医生，其中高级职称10名（4名主任医师，6名副主任医师），博士学历7名，硕士学历12名，具有完善的人才梯队。疑难肺部疾病诊治为学科发展的新重点，相关专科新技术蓬勃发展：

1.纤维支气管镜及介入技术

2.CT引导下经皮肺穿刺

3.胸腔镜下肺组织活检术

4.弥漫性肺出血的支气管动脉造影及堵闭术

5.同位素唾液吸入技术与吸入性肺炎诊断

6.弥漫性间质性肺病的基因诊断与治疗

本文来源：医学界儿科频道